Mukozitida s nulovou tolerancí: Léčba orální a alimentární mukozitidy pomocí vysoce účinného sukralfátu - ProThelial

CÍLE:

Hlavní

• Sledujte výskyt mukozitidy u pacientů užívajících ProThelial před rozvojem chemoradiační mukozitidy v dutině ústní, jícnu, žaludku, tenkém nebo tlustém střevě.
• Pozorujte změnu symptomů a známek mukozitidy od výchozích hodnot u pacientů po chemoradiaci na Prothelial, u kterých se vyvinula mukositida v dutině ústní, jícnu, žaludku, tenkém nebo tlustém střevě.

Sekundární

• Pacientem hlášená kvalita úlevy pomocí ProThelial (léčebná část) pomocí vizuální analogové škály bolesti (PVAS) pomocí vizuální analogové škály obtížnosti polykání (DSVAS)
• Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost přípravku ProThelial (neorální použití fáze I)
• Sledovat profil nežádoucích účinků ProThelial pomocí dotazníku hlášeného pacientem
• Pro pozorování účinku na bolest hodnocený den 1, 2, 4, 7, 14, 21 pomocí Pain VAS
• Pro pozorování účinku na orální ulcerace hodnocený den 1, 2, 4, 7, 14, 21 pomocí OMAS
• Ke sledování účinku na symptomy jícnové mukositidy hodnocený den 1, 2, 4, 7, 14, 21 pomocí vizuální analogové stupnice obtížnosti polykání
• Ke sledování účinku na příznaky mukozitidy žaludku a tenkého střeva hodnoceného dne 1, 2, 4, 7, 14, 21 pomocí vizuální analogové škály nauzey a škály toxicity NCI GI pro nevolnost, zvracení
• Pro pozorování účinku na symptomy mukositidy tlustého střeva hodnocené 1., 2., 4., 7., 14., 21. den pomocí NCI GI škály toxicity pro kolonický průjem

Terciární

• Funkční stav před a po použití ProThelial (ECOG/Karnofsky) u pacientů s mukozitidou

OBRYS:

Jedná se o multicentrickou pozorovací studii se 3 kohortami léčby a 3 preventivními kohortami. Pacienti jsou stratifikováni podle pohlaví, věku, léčby, léčeného karcinomu (typ a stádium), přítomnosti, typu a závažnosti mukozitidy.

• Léčba (aktivní mukositida): Pacienti jsou seskupeni podle typu prodělané mukositidy – orální/jícnová, žaludeční/tenké střevo a tlusté střevo.
• ▪ Rameno 1 Pacienti s oroesofageální mukozitidou (s bolestí, erytémem, ulcerací a obtížným polykáním jako výrazným symptomem/příznaky) (Fáze I)
• ▪ Rameno 2 Pacienti s mukozitidou žaludku/tenkého střeva (zpožděné zvracení nauzeou jako nápadný symptom/příznak). (fáze I)
• ▪ Rameno 3 Pacienti s chemoradiačním průjmem jako jejich prominentním symptomem/znakem. (fáze I)
• Prevence (bez mukozitidy): Pacienti jsou seskupeni podle očekávaného typu mukozitidy – orální/jícnová, žaludeční/tenké střevo a tlusté střevo.
• ▪ Rameno 4 Pacienti, u kterých se očekává rozvoj oroesofageální mukositidy (s bolestí, erytémem, ulcerací a obtížným polykáním jako výraznými symptomy/příznaky). (Fáze IV)
• ▪ Rameno 5 Pacienti, u kterých se předpokládá, že se u nich vyvine mukositida žaludku/tenkého střeva (zpožděné zvracení nauzeou jako nápadný symptom/příznak) (Fáze I)
• ▪ Rameno 6 U pacientů se očekávalo, že se u nich vyvine chemoradiační průjem jako jejich prominentní symptom/příznak. (fáze I)

POZADÍ INTERVENCE: Polymerizovaná vysoce účinná pasta sukralfát malát PROTHELIAL™

STANDARDNÍ POTENCE VS VYSOKÝ SUKRALFÁT PŘI ŘÍZENÍ MUKOZITIDY

Nepolymerizovaný sukralfát se standardní potencí nedoporučuje MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology) pro léčbu nebo prevenci mukozitidy, orální nebo alimentární. Avšak vysoce účinný polymerizovaný sukralfát byl spojen s rychlým zlepšením a prevencí orální i alimentární mukositidy u pacienta s pokročilým karcinomem hlavy a krku léčeného současně vysokou dávkou chemoradiace. Vysoce účinný sukralfát je standardní sukralfát polymerovaný do „sukralfátových plátků“, které adherují a uspořádaně vrství na sliznici, čímž se dosahují a udržují zvýšené koncentrace sukralfátu dlouho po podání počáteční dávky. Tři hodiny po podání si vysoce účinný sukralfát udržuje 7krát vyšší povrchovou koncentraci sukralfátu na normální výstelce a 23krát vyšší koncentraci na zanícené, ulcerované sliznici. V srpnu 2013 FDA povolila použití ProThelial, polymerizované vysoce účinné sukralfátové pasty, jako zařízení pro léčbu orální mukositidy.

RYCHLÉ LÉČENÍ STANDARDNÍ POTENCIÍ SUKRALFÁTU VE VYSOKÝCH DÁVKÁCH

Časné výzkumy sukralfátu ukázaly, že nerozpuštěný (tedy vysoká koncentrace sukralfátu) adherující na lidskou žaludeční sliznici způsobil rychlé slizniční změny během 10-60 minut. Tyto změny zahrnovaly uvolnění hlenu a bikarbonátu, jakož i vakuolizaci a exfoliaci povrchových enterocytů, které byly nahrazeny nově regenerovanými buňkami. U laboratorních zvířat, kterým byly podávány vysoké dávky sukralfátu se standardní účinností (3-20násobek standardní dávky 14 mg/kg), bylo pozorováno, že odolávají poranění žaludku, rychle se hojí poranění sliznice a vykazují zvýšenou sekreci luminálních prostaglandinů, hlenu a bikarbonátu. Ukázalo se, že tyto slizniční změny jsou spojeny s lokální expresí receptorů růstového faktoru a sekrecí epidermálního růstového faktoru. Pozdější výzkum zjistil, že sukralfátem zprostředkované slizniční změny jsou závislé na růstovém faktoru. Nezávislí výzkumníci dospěli k závěru, že sukralfát urychluje hojení sliznic zprostředkované růstovým faktorem, ačkoli mechanismus není jasný.

RYCHLÉ LÉČENÍ VYSOKOÚČINNÝM SUKRALFÁTEM PODÁVANÝM V NÍZKÝCH DÁVKÁCH

Vysoce účinný sukralfát je aktivní složkou ProThelial. Při standardních dávkách 14 mg/kg způsobuje vysoce účinný sukralfát 7-23násobnou hyperkoncentraci sukralfátu na sliznici. V placebem kontrolované, dvojitě zaslepené multicentrické studii zahrnující 60 pacientů byla 28denní 87,7% míra hojení GERD erozí (ve srovnání s placebem 37,7%) u pacientů užívajících vysoce účinný sukralfát v dávce 1,5 gramu dvakrát denně. To představovalo 2,34násobné nebo 334% zlepšení hojení oproti placebu. Esofageální eroze v obou léčebných skupinách byly vystaveny neošetřené žaludeční kyselině, díky čemuž byly výsledky pozorované u vysoce účinného sukralfátu mnohem pozoruhodnější.

Podobně v randomizované 7denní čtyřramenné studii zahrnující 41 pacientů s erozivní GERD byla míra hojení u pacientů užívajících vysoce účinný sukralfát 80 %. Míra hojení po 7 dnech u skupin s kyselou terapií byla podstatně nižší: omeprazol (20 mg dvakrát denně) byl 30 % au skupin ranitidinu (150 mg dvakrát denně) a antacid bylo hojení 0 %. Topický povlak vysoce účinného sukralfátu zjevně ovlivňuje mechanismus hojení zaměřený na sliznici, který se zdá být lhostejný k žaludečnímu pH nebo expozici kyselinám. Srovnáním 7denní rychlosti hojení vysoce účinného sukralfátu a omeprazolu bylo 2,67 nebo 367% zlepšení podobné tomu, které bylo pozorováno při srovnání vysoce účinného sukralfátu s placebem, kde došlo ke 2,34násobnému nebo 334% zlepšení.

ZKUŠENOSTI S POUŽÍVÁNÍM SUKRALFÁTU S VYSOKOU POTENCIÍ PRO ÚSTNÍ A ALIMENTÁRNÍ MUKOZITIDU VE STÁDIU 4B RAKOVINY HLAVY A KRKU

U 42leté pacientky s hlavou a krkem léčené současně paklitaxelem, karboplatinou a ozařováním (201Gy) zabránil vysoce účinný sukralfát (HPS - ProThelial) mukozitidě, což umožnilo pokračovat ve standardní perorální dietě. Perkutánní žaludeční trubice chirurgicky umístěná v očekávání mukositidy 3.-4. stupně pacientka nikdy nepoužila. Během léčby ProThelialem se u pacienta nikdy nevyvinula mukositida. Nevyhovující přerušení HPS pacientem uprostřed chemoradiace vedlo ke vzniku orální a alimentární mukositidy s orálním erytémem, nauzeou a průjmem. Dva dny po obnovení HPS zmizela orální i alimentární mukositida. Po celou dobu léčby přípravkem ProThelial byla udržována normální perorální dieta a při mukositidě nebyla nutná žádná analgezie. Pacient nehlásil žádné nežádoucí příhody, když byl na HPS po dobu 6 týdnů.

PROTHELIAL'S ZAŘÍZENÍ MECHANISMUS PŮSOBENÍ - RYCHLÉ LÉČENÍ

Vysoce účinný sukralfát v pastě polymerovaného sukralfátu a malátu má mechanismus účinku. Předpokládá se, že účinnější vrstvení polymerizované sukralfátové pasty vytváří přilnavé restriktivní mikroprostředí přes sliznici, což zvýhodňuje aktivaci receptorů růstových faktorů růstovým faktorem. Restriktivní mikroprostředí generovaná zesíťovanými vrstvami polymerovaného sukralfátu "davy" volně se pohybující růstový faktor, omezující jeho náhodné pohyby na "kapsy", které překrývají receptory růstových faktorů. Prostorové omezení pohybu růstového faktoru do blízkosti jeho receptoru zvyšuje šance na aktivaci receptorového místa. Tato akce zařízení vede k urychlenému hojení.

MECHANISMUS PŮSOBENÍ ZAŘÍZENÍ PROTHELIAL – ZPĚT BOLESTI ZALOŽENÉ NA MUKOZE, NEVOLNOSTI, ZVRACENÍ A PRŮJMU

Povrchové "kapsy" restriktivních mikroprostředí vytvořené jedinečným vrstvením Prothelial pravděpodobně ovlivňují tok iontů přes slizniční receptory odpovědné za bolest, nevolnost, zvracení a neurosekreční průjem. Tyto specializované slizniční receptory spouštěné chemo-zářením si udržují svůj stav aktivace pomocí toků gated-iontů přes povrchové membrány, které směřují k lumen střeva. Je pravděpodobné, že stejná restriktivní mikroprostředí, která tlačí růstové faktory do blízkosti jejich receptorů, také ovlivňují okolní prostor dostupný pro membrány pro tok iontů a výměnu. Prostorové omezení bezprostředního povrchového prostředí obklopujícího iontově řízené receptory podél GI traktu ovlivňuje schopnost receptoru udržovat iontové toky potřebné k udržení receptoru "zapnutého" nebo stimulovaného. Fyzikálně omezující mikroprostředí obklopující membrány stimulovaných receptorů vyčerpávají ionty, které jsou mu okamžitě k dispozici pro výměnu. To omezuje schopnost receptoru zůstat "na". Výsledkem je klid membrány a snížení bolesti spojené s receptorem, nauzea (a tím zvracení) a neurosekreční průjem, které jsou všechny spouštěny chemoradiační terapií.