Mucosite a tolleranza zero: gestione della mucosite orale e alimentare con sucralfato ad alta potenza - ProThelial

OBIETTIVI:

Primario

• Osservare l'incidenza di mucosite nei pazienti trattati con ProThelial prima di sviluppare mucosite da chemioradioterapia nella cavità orale, nell'esofago, nello stomaco, nell'intestino tenue o crasso.
• Osservare il cambiamento rispetto al basale dei sintomi e dei segni di mucosite nei pazienti sottoposti a chemioradioterapia su Prothelial che hanno sviluppato mucosite nella cavità orale, nell'esofago, nello stomaco, nell'intestino tenue o crasso.

Secondario

• Qualità del sollievo riferita dal paziente da parte di ProThelial (parte del trattamento) Utilizzo della scala analogica visiva del dolore (PVAS) Utilizzo della scala analogica visiva della difficoltà di deglutizione (DSVAS)
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ProThelial (Usi non orali di fase I)
• Per osservare il profilo degli eventi avversi di ProThelial utilizzando il questionario riportato dal paziente
• Per osservare l'effetto sul dolore valutato giorno 1, 2,4,7,14,21 da Pain VAS
• Per osservare l'effetto sulle ulcerazioni orali valutato giorno 1, 2,4,7,14,21 da OMAS
• Per osservare l'effetto sui sintomi della mucosite esofagea valutato giorno 1, 2, 4, 7, 14, 21 utilizzando la scala analogica visiva della difficoltà di deglutizione
• Per osservare l'effetto sui sintomi della mucosite gastrica e dell'intestino tenue valutati il ​​giorno 1,2,4,7,14,21 utilizzando la Nausea Visual Analogue Scale e la NCI GI Toxicity Scale for Nausea, Vomiting
• Per osservare l'effetto sui sintomi della mucosite dell'intestino crasso valutato il giorno 1,2,4,7,14,21 dalla scala di tossicità GI NCI per la diarrea del colon

Terziario

• Stato funzionale prima e dopo l'uso di ProThelial (ECOG/Karnofsky) in pazienti con mucosite

CONTORNO:

Questo è uno studio di osservazione multicentrico con 3 coorti di trattamento e 3 coorti di prevenzione. I pazienti sono stratificati in base a sesso, età, trattamento, cancro in trattamento (tipo e stadio), presenza, tipo e gravità della mucosite.

• Trattamento (mucosite attiva): i pazienti sono raggruppati in base al tipo di mucosite sperimentata - orale/esofagea, gastrica/intestino tenue e del colon.
• ▪ Braccio 1 Pazienti con mucosite oroesofagea (con dolore, eritema, ulcerazione e difficoltà di deglutizione come sintomo/segno prominente) (Fase I)
• ▪ Braccio 2 Pazienti con mucosite gastrica/del piccolo intestino (nausea ritardata, vomito come sintomo/segno prominente). (Fase I)
• ▪ Braccio 3 Pazienti con diarrea da chemioradioterapia come sintomo/segno prominente. (Fase I)
• Prevenzione (senza mucosite): i pazienti sono raggruppati in base al tipo di mucosite prevista: orale/esofagea, gastrica/intestino tenue e del colon.
• ▪ Braccio 4 Pazienti che potrebbero sviluppare mucosite oroesofagea (con dolore, eritema, ulcerazione e difficoltà di deglutizione come sintomi/segni prominenti). (Fase IV)
• ▪ Braccio 5 Pazienti che potrebbero sviluppare mucosite gastrica/del piccolo intestino (nausea ritardata, vomito come sintomo/segno prominente) (Fase I)
• ▪ Braccio 6 Pazienti che prevedevano di sviluppare diarrea da chemioradioterapia come sintomo/segno prominente. (Fase I)

CONTESTO DELL'INTERVENTO: PROTHELIAL™ pasta sucralfato malato polimerizzata ad alta potenza

POTENZA STANDARD VS SUCRALFATO AD ALTA POTENZA NELLA GESTIONE DELLA MUCOSITE

Il sucralfato non polimerizzato a potenza standard non è raccomandato dal MASCC/ISOO (Associazione multinazionale di cure di supporto nel cancro/Società internazionale di oncologia orale) per il trattamento o la prevenzione della mucosite, orale o alimentare. Tuttavia, il sucralfato polimerizzato ad alta potenza è stato associato a un rapido miglioramento e alla prevenzione della mucosite sia orale che alimentare in un paziente con carcinoma della testa del collo in stadio avanzato trattato simultaneamente con chemio-radiazioni ad alte dosi. Il sucralfato ad alta potenza è un sucralfato standard polimerizzato in "fogli di sucralfato" che aderiscono e si stratificano in modo ordinato sulla mucosa raggiungendo e mantenendo concentrazioni elevate di sucralfato molto tempo dopo la somministrazione della dose iniziale. Tre ore dopo la somministrazione, il sucralfato ad alta potenza mantiene una concentrazione superficiale di sucralfato 7 volte maggiore sulla mucosa normale e una concentrazione 23 volte maggiore sulla mucosa infiammata e ulcerata. Nell'agosto 2013, la FDA ha autorizzato l'uso di ProThelial, una pasta di sucralfato ad alta potenza polimerizzata, come dispositivo per la gestione della mucosite orale.

GUARIGIONE RAPIDA MEDIANTE SUCRALFATO DI POTENZA STANDARD AD ALTE DOSI

Le prime indagini sul sucralfato hanno mostrato che il sucralfato non disciolto (quindi ad alta concentrazione di dose) aderente alla mucosa gastrica umana ha causato rapidi cambiamenti della mucosa entro 10-60 minuti. Questi cambiamenti includevano il rilascio di muco e bicarbonato, nonché la vacuolizzazione e l'esfoliazione degli enterociti superficiali sostituiti da cellule appena rigenerate. Gli animali da laboratorio a cui sono state somministrate dosi elevate di sucralfato di potenza standard (3-20 volte la dose standard di 14 mg/kg) sono stati osservati per resistere alle lesioni gastriche, guarire rapidamente le lesioni della mucosa e hanno mostrato una maggiore secrezione di prostaglandine luminali, muco e bicarbonato. È stato dimostrato che questi cambiamenti della mucosa sono collegati all'espressione locale dei recettori del fattore di crescita e alla secrezione del fattore di crescita epidermico. Ricerche successive hanno identificato che i cambiamenti della mucosa mediati dal sucralfato dipendono dal fattore di crescita. Ricercatori indipendenti hanno concluso che il sucralfato accelera la guarigione della mucosa mediata dal fattore di crescita, sebbene il meccanismo non sia chiaro.

GUARIGIONE RAPIDA MEDIANTE SUCRALFATO AD ALTA POTENZA SOMMINISTRATO A BASSE DOSI

Il sucralfato ad alta potenza è il principio attivo di ProThelial. A dosi standard di 14 mg/kg, il sucralfato ad alta potenza provoca un'iperconcentrazione di 7-23 volte del sucralfato sul rivestimento della mucosa. In uno studio multicentrico controllato con placebo, in doppio cieco, che ha coinvolto 60 pazienti, è stato riscontrato un tasso di guarigione dell'87,7% a 28 giorni di erosioni da MRGE (rispetto al 37,7% del placebo) nei pazienti che utilizzavano sucralfato ad alta potenza a 1,5 grammi due volte al giorno. Ciò ha rappresentato un miglioramento di 2,34 volte o del 334% nella guarigione rispetto al placebo. Le erosioni esofagee in entrambi i gruppi di trattamento sono state esposte all'acido gastrico non trattato, rendendo i risultati osservati con sucralfato ad alta potenza molto più notevoli.

Allo stesso modo, in uno studio randomizzato a quattro bracci di 7 giorni che ha coinvolto 41 pazienti con GERD erosiva, il tasso di guarigione per i pazienti che hanno utilizzato sucralfato ad alta potenza è stato dell'80%. Il tasso di guarigione in 7 giorni per i gruppi di terapia acida era notevolmente inferiore: omeprazolo (20 mg bid) era del 30% e per ranitidina (150 mg bid) e gruppi antiacido la guarigione era dello 0%. Apparentemente il rivestimento topico di sucralfato ad alta potenza influisce su un meccanismo di guarigione incentrato sulla mucosa che appare indifferente al pH gastrico o all'esposizione all'acido. Confrontando il tasso di guarigione in 7 giorni del sucralfato ad alta potenza con quello dell'omeprazolo, si è verificato un miglioramento del 2,67 o del 367% simile a quello osservato confrontando il sucralfato ad alta potenza con il placebo, dove si è verificato un miglioramento di 2,34 volte o del 334%.

ESPERIENZA NELL'USO DI SUCRALFATO AD ALTA POTENZA PER MUCOSITI ORALI E ALIMENTARI NELLO STADIO 4B DEL TUMORE DELLA TESTA E DEL COLLO

In un paziente testa-collo di 42 anni trattato contemporaneamente con paclitaxel, carboplatino e radiazioni (201Gy), il sucralfato ad alta potenza (HPS - ProThelial) ha prevenuto la mucosite, consentendo la continuazione della dieta orale standard. Il tubo gastrico percutaneo posizionato chirurgicamente in previsione di mucosite di grado 3-4 non è mai stato utilizzato dal paziente. Durante il trattamento con ProThelial, il paziente non ha mai sviluppato mucosite. L'interruzione non conforme dell'HPS da parte del paziente a metà della chemio-radiazione ha portato alla comparsa di mucosite orale e alimentare con eritema orale, nausea e diarrea. Due giorni dopo la ripresa dell'HPS, sia la mucosite orale che quella alimentare sono scomparse. Durante il trattamento con ProThelial è stata mantenuta una normale dieta orale e non è stata necessaria alcuna analgesia per la mucosite. Il paziente non ha riportato eventi avversi durante il trattamento con HPS per 6 settimane.

MECCANISMO D'AZIONE DEL DISPOSITIVO PROTHELLIAL - GUARIGIONE ACCELERATA

Il sucralfato ad alta potenza nella pasta di sucralfato malato polimerizzato ha un meccanismo d'azione del dispositivo. Si presume che la stratificazione più efficiente della pasta di sucralfato polimerizzata produca un microambiente restrittivo aderente attraverso il rivestimento della mucosa che favorisce l'attivazione dei recettori del fattore di crescita da parte del fattore di crescita. Micro-ambienti restrittivi generati da strati reticolati di sucralfato polimerizzato "folle" fattore di crescita a movimento libero, limitando i suoi movimenti casuali a "tasche" che si sovrappongono ai recettori del fattore di crescita. Limitare spazialmente il movimento del fattore di crescita in prossimità del suo recettore aumenta le possibilità di attivazione del sito del recettore. Questa azione del dispositivo porta a una guarigione accelerata.

MECCANISMO D'AZIONE DEL DISPOSITIVO PROTHEIAL - INVERSIONE DEL DOLORE A BASE DELLA MUCOSA, NAUSEA, VOMITO E DIARREA

Le "tasche" superficiali dei micro-ambienti restrittivi creati dalla stratificazione unica di Prothelial probabilmente influenzano il flusso di ioni attraverso i recettori della mucosa responsabili di dolore, nausea, vomito e diarrea neuro-secretoria. Questi recettori mucosi specializzati innescati dalla chemio-radiazione mantengono il loro stato di attivazione per mezzo di flussi di ioni gated attraverso le membrane superficiali che si affacciano sul lume dell'intestino. È probabile che gli stessi microambienti restrittivi che affollano i fattori di crescita in prossimità dei loro recettori influenzino anche lo spazio circostante disponibile alle membrane per il flusso e lo scambio ionico. La limitazione spaziale dell'ambiente superficiale immediato che circonda i recettori ionici lungo il tratto gastrointestinale influisce sulla capacità del recettore di perpetuare i flussi ionici necessari per mantenere il recettore "acceso" o stimolato. I microambienti fisicamente restrittivi che circondano le membrane dei recettori stimolati esauriscono gli ioni immediatamente disponibili per lo scambio. Ciò limita la capacità del recettore di rimanere "acceso". Il risultato è la quiescenza della membrana e la riduzione del dolore associato al recettore, della nausea (con conseguente vomito) e della diarrea neurosecretoria, che sono tutti attivati ​​dalla terapia chemioradioterapica.