Zapalenie błony śluzowej o zerowej tolerancji: leczenie zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego za pomocą sukralfatu o dużej sile działania - ProThelial

CELE:

Podstawowy

• Należy obserwować częstość występowania zapalenia błony śluzowej u pacjentów otrzymujących ProThelial przed wystąpieniem zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego po chemioradioterapii.
• Obserwować zmianę objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia błony śluzowej w porównaniu z wartością wyjściową u pacjentów otrzymujących chemioradioterapię Prothelial, u których rozwinęło się zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego.

Wtórny

• Zgłaszana przez pacjentów jakość ulgi według ProThelial (część leczenia) Przy użyciu wizualnej analogowej skali bólu (PVAS) Przy użyciu wizualnej analogowej skali trudności w połykaniu (DSVAS)
• Aby ocenić bezpieczeństwo i tolerancję ProThelial (Faza I zastosowania inne niż doustne)
• Obserwacja profilu działań niepożądanych produktu ProThelial przy użyciu kwestionariusza zgłaszanego przez pacjentów
• Aby zaobserwować wpływ na ból oceniany w dniach 1, 2,4,7,14,21 za pomocą Pain VAS
• Obserwacja wpływu na owrzodzenia jamy ustnej oceniane w dniach 1, 2,4,7,14,21 za pomocą OMAS
• Obserwacja wpływu na objawy zapalenia błony śluzowej przełyku ocenianego w dniach 1, 2, 4, 7, 14, 21 za pomocą wizualnej analogowej skali trudności w połykaniu
• Obserwacja wpływu na objawy zapalenia błony śluzowej żołądka i jelita cienkiego ocenianego w dniach 1,2,4,7,14,21 za pomocą wizualnej analogowej skali nudności i skali toksyczności NCI GI dla nudności, wymiotów
• Obserwacja wpływu na objawy zapalenia błony śluzowej jelita grubego ocenianego dnia 1,2,4,7,14,21 za pomocą Skali Toksyczności NCI GI dla biegunki okrężnicy

Trzeciorzędowy

• Stan funkcjonalny przed i po zastosowaniu ProThelial (ECOG/Karnofsky) u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej

ZARYS:

Jest to wieloośrodkowe badanie obserwacyjne z 3 kohortami terapeutycznymi i 3 kohortami profilaktycznymi. Pacjenci są podzieleni na straty według płci, wieku, leczenia, leczonego nowotworu (rodzaj i stopień zaawansowania), obecności, typu i ciężkości zapalenia błony śluzowej.

• Leczenie (aktywne zapalenie błony śluzowej): Pacjenci są grupowani zgodnie z rodzajem zapalenia błony śluzowej jamy ustnej/przełyku, żołądka/jelita cienkiego i okrężnicy.
• ▪ Ramię 1 Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej i przełyku (z bólem, rumieniem, owrzodzeniem i trudnościami w przełykaniu jako dominującymi objawami podmiotowymi/objawowymi) (faza I)
• ▪ Ramię 2 Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka/jelita cienkiego (opóźnione nudności wymioty jako wyraźny objaw/podmiot podmiotowy). (Faza I)
• ▪ Ramię 3 Pacjenci z biegunką spowodowaną chemioradioterapią jako dominującym objawem/podmiotem. (Faza I)
• Zapobieganie (bez zapalenia błony śluzowej): Pacjenci są grupowani zgodnie z przewidywanym typem zapalenia błony śluzowej – jamy ustnej/przełyku, żołądka/jelita cienkiego i okrężnicy.
• ▪ Ramię 4 U pacjentów spodziewano się wystąpienia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i przełyku (z bólem, rumieniem, owrzodzeniem i trudnościami w przełykaniu jako dominującymi objawami/objawami). (Faza IV)
• ▪ Ramię 5 Pacjenci, u których spodziewany jest rozwój zapalenia błony śluzowej żołądka/jelita cienkiego (opóźnione nudności wymioty jako główny objaw/podmiotowy objaw) (faza I)
• ▪ Ramię 6 Pacjenci spodziewali się wystąpienia biegunki spowodowanej chemioradioterapią jako głównego objawu/podmiotu. (Faza I)

TŁO INTERWENCJI: PROTHELIAL™ Polimeryzowana pasta jabłczanowa sukralfatu o dużej mocy

STANDARDOWA SILNOŚĆ VS SUKRALFAT O DUŻEJ SILNOŚCI W LECZENIU ZAPALENIA ŚLUZÓW

Niespolimeryzowany sukralfat o standardowej mocy nie jest zalecany przez MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology) do leczenia lub profilaktyki zapalenia błony śluzowej jamy ustnej lub przewodu pokarmowego. Jednak spolimeryzowany sukralfat o dużej sile działania został powiązany z szybką poprawą i zapobieganiem zarówno zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej, jak i przewodu pokarmowego u pacjenta z zaawansowanym rakiem głowy i szyi leczonego jednocześnie chemioterapią w dużych dawkach. Sukralfat o wysokiej sile działania jest standardowym sukralfatem spolimeryzowanym w „płatki sukralfatu”, które przylegają i porządkują warstwę na błonie śluzowej, osiągając i utrzymując podwyższone stężenia sukralfatu długo po podaniu dawki początkowej. Trzy godziny po podaniu, sukralfat o dużej sile działania utrzymuje 7-krotnie większe stężenie sukralfatu na powierzchni normalnej wyściółki i 23-krotnie większe stężenie na zmienionej zapalnie, owrzodzonej błonie śluzowej. W sierpniu 2013 r. FDA zezwoliła na stosowanie ProThelial, spolimeryzowanej pasty sukralfatu o dużej mocy, jako urządzenia do leczenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.

SZYBKIE GOJENIE DZIĘKI STANDARDOWEJ MOCY SUKRALFANU W WYSOKICH DAWKACH

Wczesne badania sukralfatu wykazały, że nierozpuszczony sukralfat (a więc wysokie stężenie dawki) przylegający do błony śluzowej żołądka człowieka powodował szybkie zmiany błony śluzowej w ciągu 10-60 minut. Zmiany te obejmowały uwalnianie śluzu i wodorowęglanów, a także wakuolizację i złuszczanie powierzchownych enterocytów zastępowanych przez nowo zregenerowane komórki. Zaobserwowano, że zwierzęta laboratoryjne, którym podano wysokie dawki sukralfatu o standardowej sile działania (3-20-krotność standardowej dawki 14 mg/kg), były odporne na uszkodzenia żołądka, szybko goiły się uszkodzenia błony śluzowej i wykazywały zwiększone wydzielanie prostaglandyn światła, śluzu i wodorowęglanów. Wykazano, że te zmiany błony śluzowej są związane z lokalną ekspresją receptorów czynnika wzrostu i wydzielaniem naskórkowego czynnika wzrostu. Późniejsze badania wykazały, że zmiany błony śluzowej, w których pośredniczy sukralfat, są zależne od czynnika wzrostu. Niezależni badacze doszli do wniosku, że sukralfat przyspiesza gojenie błony śluzowej za pośrednictwem czynnika wzrostu, chociaż mechanizm jest niejasny.

SZYBKIE GOJENIE DZIĘKI DUŻEJ MOCY SUKRALFATU PODAWANEMU W NISKICH DAWKACH

Aktywnym składnikiem ProThelial jest sukralfat o wysokiej sile działania. W standardowych dawkach 14 mg/kg sukralfat o dużej sile działania powoduje 7-23-krotne hiperkoncentrację sukralfatu na wyściółce błony śluzowej. W kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem 60 pacjentów, odsetek wyleczeń nadżerek GERD w ciągu 28 dni wyniósł 87,7% (w porównaniu z 37,7% w przypadku placebo) u pacjentów stosujących sukralfat o dużej sile działania w dawce 1,5 grama dwa razy dziennie. Stanowiło to 2,34-krotną lub 334% poprawę gojenia w porównaniu z placebo. Nadżerki przełyku w obu leczonych grupach były narażone na działanie nieleczonego kwasu żołądkowego, przez co wyniki obserwowane w przypadku sukralfatu o dużej sile działania były o wiele bardziej niezwykłe.

Podobnie, w randomizowanym 7-dniowym czteroramiennym badaniu z udziałem 41 pacjentów z erozyjnym GERD, wskaźnik wyleczenia pacjentów stosujących sukralfat o dużej mocy wyniósł 80%. Wskaźnik wyleczenia w ciągu 7 dni dla grup leczonych kwasem był znacznie niższy: omeprazol (20 mg dwa razy na dobę) wynosił 30%, a dla ranitydyny (150 mg dwa razy na dobę) i grupy leków zobojętniających kwas wynosił 0%. Najwyraźniej miejscowa powłoka sukralfatu o dużej sile działania wpływa na mechanizm gojenia skoncentrowany na błonie śluzowej, który wydaje się być obojętny na pH żołądka lub ekspozycję na kwas. Porównując 7-dniowy wskaźnik gojenia sukralfatu o dużej sile działania z omeprazolem, nastąpiła poprawa o 2,67 lub 367%, podobna do obserwowanej w przypadku porównania sukralfatu o dużej sile działania z placebo, gdzie wystąpiła poprawa 2,34-krotna lub 334%.

DOŚWIADCZENIE W ZASTOSOWANIU SUKRALFANU O DUŻEJ MOCY W ZAPALENIU BLUZY ŚLUZOWEJ UST I POKARMU W ETAPIE 4B RAKA GŁOWY I SZYI

U 42-letniego chorego na głowę i szyję leczonego jednocześnie paklitakselem, karboplatyną i radioterapią (201Gy) sukralfat o wysokiej sile działania (HPS - ProThelial) zapobiegł zapaleniu błony śluzowej, umożliwiając kontynuację standardowej diety doustnej. Przezskórna sonda żołądkowa umieszczona chirurgicznie w oczekiwaniu na zapalenie błony śluzowej stopnia 3-4 nigdy nie była używana przez pacjenta. Podczas stosowania preparatu ProThelial u pacjenta nigdy nie rozwinęło się zapalenie błony śluzowej. Niezgodne z zaleceniami odstawienie HPS przez pacjenta w połowie chemio-radioterapii doprowadziło do wystąpienia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego z rumieniem jamy ustnej, nudnościami i biegunką. Dwa dni po wznowieniu HPS zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego ustąpiło. Podczas leczenia preparatem ProThelial utrzymywano normalną dietę doustną i nie było wymagane stosowanie środków przeciwbólowych w przypadku zapalenia błony śluzowej. Pacjent nie zgłaszał żadnych działań niepożądanych podczas stosowania HPS przez 6 tygodni.

MECHANIZM DZIAŁANIA URZĄDZENIA PROTHELIAL - PRZYSPIESZONE LECZENIE

Sukralfat o wysokiej sile działania w spolimeryzowanej paście jabłczanu sukralfatu ma mechanizm działania urządzenia. Przyjmuje się, że bardziej wydajne nakładanie warstw spolimeryzowanej pasty z sukralfatu wytwarza adhezyjne restrykcyjne mikrośrodowisko w poprzek wyściółki błony śluzowej, co sprzyja aktywacji receptorów czynnika wzrostu przez czynnik wzrostu. Restrykcyjne mikrośrodowiska generowane przez usieciowane warstwy spolimeryzowanego sukralfatu „stłoczą” swobodnie poruszający się czynnik wzrostu, ograniczając jego przypadkowe ruchy do „kieszeni”, które pokrywają receptory czynnika wzrostu. Przestrzenne ograniczenie przemieszczania się czynnika wzrostu w pobliże jego receptora zwiększa szanse na aktywację miejsca receptorowego. To działanie urządzenia prowadzi do przyspieszonego gojenia.

MECHANIZM DZIAŁANIA URZĄDZENIA PROTHELIAL - ODWRACANIE BÓLU BŁONOWEGO, NUDNOŚCI, WYMIOTÓW I BIEGUNKI

Powierzchniowe „kieszonki” restrykcyjnych mikrootoczeń utworzone przez unikalne warstwy Protheliala prawdopodobnie wpływają na przepływ jonów przez receptory śluzówkowe odpowiedzialne za ból, nudności, wymioty i biegunkę neuro-wydzielniczą. Te wyspecjalizowane receptory śluzówkowe wyzwalane przez promieniowanie chemiczne utrzymują swój stan aktywacji za pomocą bramkowanych strumieni jonowych przez błony powierzchniowe, które są skierowane w stronę światła jelita. Jest prawdopodobne, że te same restrykcyjne mikrośrodowiska, które tłoczą czynniki wzrostu w pobliże ich receptorów, wpływają również na otaczającą przestrzeń dostępną dla błon dla przepływu jonów i wymiany. Przestrzenne ograniczenie bezpośredniego środowiska powierzchniowego otaczającego receptory bramkowane jonami wzdłuż przewodu pokarmowego wpływa na zdolność receptora do utrwalania strumieni jonów wymaganych do utrzymania receptora „włączonego” lub stymulowanego. Fizycznie restrykcyjne mikrootoczenia otaczające błony stymulowanych receptorów wyczerpują jony dostępne dla nich bezpośrednio do wymiany. Ogranicza to zdolność receptora do pozostania „włączonym”. Rezultatem jest spoczynek błony i zmniejszenie bólu związanego z receptorami, nudności (a tym samym wymiotów) i biegunki neurosekrecyjnej, z których wszystkie są wywoływane przez chemioradioterapię.