Nolltolerans mukosit: hantera oral och matslemhinneinflammation med högpotent sukralfat - ProThelial

MÅL:

Primär

• Observera förekomsten av mukosit hos patienter som får ProThelial innan de utvecklar chemoradiation mukosit i munhålan, matstrupen, magen, tunn- eller tjocktarmen.
• Observera förändringen från baslinjen i symtom och tecken på mukosit hos kemoradiationspatienter på Prothelial som har utvecklat mukosit i munhålan, matstrupen, magen, tunn- eller tjocktarmen.

Sekundär

• Patientrapporterad lindringskvalitet av ProThelial (behandlingsdel) Använda Pain Visual Analogue Scale (PVAS) Använda Svårighet att svälja Visual Analogue Scale (DSVAS)
• För att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för ProThelial (fas I icke-oral användning)
• Att observera biverkningsprofilen för ProThelial med hjälp av patientrapporterat frågeformulär
• För att observera effekt på smärta bedömd dag 1, 2,4,7,14,21 av Pain VAS
• För att observera effekt på munsår bedömd dag 1, 2,4,7,14,21 av OMAS
• För att observera effekt på symtom på esofagusmukosit bedömd dag 1, 2, 4, 7, 14, 21 med hjälp av Svårighet att svälja Visual Analog Scale
• För att observera effekt på symtom på mag- och tunntarmsslemhinneinflammation bedömd dag 1,2,4,7,14,21 med Nausea Visual Analogue Scale & NCI GI toxicitetsskalan för illamående, kräkningar
• För att observera effekt på symtom på tjocktarmsslemhinna bedömd dag 1,2,4,7,14,21 av NCI GI toxicitetsskala för kolondiarré

Tertiär

• Funktionsstatus före och efter användning av ProThelial (ECOG/Karnofsky) hos patienter med mukosit

SKISSERA:

Detta är en multicenter observationsstudie med 3 behandlingskohorter och 3 preventionskohorter. Patienterna är stratifierade efter kön, ålder, behandling, cancer under behandling (typ & stadium), förekomst, typ och svårighetsgrad av mukosit.

• Behandling (aktiv mukosit): Patienterna grupperas i enlighet med vilken typ av mukosit som upplevts - oral/esofagus, mag/tunntarm & kolon.
• ▪ Arm 1 Patienter med oresofageal mukosit (med smärta, erytem, ​​sårbildning och svår sväljsmärta som framträdande symptom/tecken) (Fas I)
• ▪ Arm 2 Patienter med mag-/tunntarmsslemhinna (fördröjd illamående kräkningar som framträdande symptom/tecken). (Fas I)
• ▪ Arm 3 Patienter med chemoradiation diarré som sitt framträdande symptom/tecken. (Fas I)
• Förebyggande (ingen mukosit): Patienterna grupperas i enlighet med vilken typ av mukosit som förväntas - oral/esofagus, mag/tunntarm och kolon.
• ▪ Arm 4 Patienter som förväntas utveckla oresofageal mukosit (med smärta, erytem, ​​sårbildning och svår sväljsmärta som framträdande symtom/tecken). (Fas IV)
• ▪ Arm 5 Patienter som förväntas utveckla mag-/tunntarmsslemhinneinflammation (fördröjd illamående kräkningar som framträdande symptom/tecken) (Fas I)
• ▪ Arm 6 Patienter förväntas utveckla chemoradiation diarré som sitt framträdande symptom/tecken. (Fas I)

BAKGRUND OM INTERVENTION: PROTHELIAL™ polymeriserad högpotens sukralfatmalatpasta

STANDARD POTENS VERSUS HÖG POTENS SUKRALFAT FÖR ATT HANTERA MUKOSITS

Icke-polymeriserat sukralfat med standardstyrka rekommenderas inte av MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology) för behandling eller förebyggande av mukosit, oral eller matsmältningsinflammation. Polymeriserat sukralfat med hög styrka har emellertid associerats med snabb förbättring och förebyggande av både oral och matsmältningsslemhinna hos en patient med avancerad huvud-halscancer som behandlas samtidigt med högdos kemo-strålning. Sukralfat med hög styrka är standardsukralfat polymeriserat till "sukralfatark" som fäster och ordnar skiktet på slemhinnan och uppnår och bibehåller förhöjda koncentrationer av sukralfat långt efter den initiala dosen. Tre timmar efter administrering bibehåller högpotent sukralfat en 7 gånger högre ytkoncentration av sukralfat på normalt foder och en 23 gånger högre koncentration på inflammerad, ulcererad slemhinna. I augusti 2013 godkände FDA användningen av ProThelial, en polymeriserad högpotent sukralfatpasta, som en anordning för behandling av oral mukosit.

SNABB LÄKNING MED STANDARDPOTENS SUKRALFAT VID HÖGA DOSER

Tidiga sukralfatundersökningar visade att olöst (därav hög doskoncentration) sukralfat vidhäftande till den mänskliga magslemhinnan orsakade snabba slemhinneförändringar inom 10-60 minuter. Dessa förändringar inkluderade frisättning av slem och bikarbonat samt vakuolisering och exfoliering av ytliga enterocyter som ersattes av nyregenererade celler. Laboratoriedjur som fått höga doser av standardpotenssukralfat (3-20 gånger standarddosen 14 mg/kg) observerades motstå magskada, läka snabbt slemhinneskador och visade ökad utsöndring av luminala prostaglandiner, slem och bikarbonat. Dessa slemhinneförändringar visades vara kopplade till det lokala uttrycket av tillväxtfaktorreceptorer och utsöndringen av epidermal tillväxtfaktor. Senare forskning identifierade att sukralfatmedierade slemhinneförändringar är beroende av tillväxtfaktorer. Oberoende utredare har kommit fram till att sukralfat påskyndar tillväxtfaktormedierad slemhinneläkning, även om mekanismen är oklar.

SNABB LÄKNING AV HÖG POTENS SUKRALFAT GIFT I LÅGA DOSER

Högpotent sukralfat är den aktiva ingrediensen i ProThelial. Vid standarddoser på 14 mg/kg orsakar högpotent sukralfat en 7-23-faldig hyperkoncentration av sukralfat på slemhinnan. I en placebokontrollerad, dubbelblind multicenterstudie som involverade 60 patienter, fanns en läkningshastighet på 87,7 % av GERD-erosioner under 28 dagar (jämfört med placebos 37,7 %) hos patienter som använde högpotent sukralfat vid 1,5 gram två gånger dagligen. Detta representerade en 2,34-faldig eller 334 % förbättring av läkningen jämfört med placebo. Esofaguserosion i båda behandlingsgrupperna exponerades för obehandlad magsyra, vilket gjorde resultaten som observerades med högpotent sukralfat så mycket mer anmärkningsvärda.

På liknande sätt, i en randomiserad 7-dagars fyrarmad studie som involverade 41 patienter med erosiv GERD, var läkningsgraden för patienter som använde högpotent sukralfat 80 %. Läkningshastigheten efter 7 dagar för syraterapigrupper var betydligt lägre: omeprazol (20 mg två gånger dagligen) var 30 % och för ranitidin (150 mg två gånger dagligen) och antacida grupper var läkningen 0 %. Tydligen påverkar den topiska beläggningen av högpotent sukralfat en slemhinnecentrerad mekanism för läkning som verkar likgiltig för magsäckens pH eller syraexponering. Om man jämförde läkningshastigheten efter 7 dagar för högpotent sukralfat med den för omeprazol var det en 2,67 eller 367 % förbättring liknande den som ses när högpotent sukralfat jämfördes med placebo där det var en 2,34-faldig eller 334 % förbättring.

ERFARENHET ANVÄNDA SUKRALFAT MED HÖG POTENS FÖR MUKOSITER OCH MÅLSÖKNINGSSÄTT I STEG 4B HUVUD- NACKCANCER

Hos en 42-årig huvud- och nackepatient som behandlades samtidigt med paklitaxel, karboplatin och strålning (201Gy), förhindrade högpotent sukralfat (HPS - ProThelial) mukosit, vilket gjorde det möjligt att fortsätta med oral diet. Den perkutana magslangen som kirurgiskt placerades i väntan på grad 3-4 mukosit användes aldrig av patienten. Under behandlingen med ProThelial utvecklade patienten aldrig mukosit. Icke-kompatibelt avbrott av HPS av patienten mitt i cellgiftsstrålningen ledde till uppkomsten av oral och alimentär mukosit med oral erytem, ​​illamående och diarré. Två dagar efter återupptagande av HPS försvann både oral och matsmältningsslemhinna. Under hela behandlingen med ProThelial upprätthölls en normal oral diet och ingen analgesi krävdes för mukosit. Patienten rapporterade inga biverkningar under 6 veckor på HPS.

PROTHELIALS ENHET HANDLINGSMEKANISM - EXPEDITERAD LÄKNING

Sukralfat med hög styrka i polymeriserad sukralfatmalatpasta har en verkningsmekanism. Det antas att den mer effektiva skiktningen av polymeriserad sukralfatpasta producerar vidhäftande restriktiv mikromiljö över slemhinnan, vilket gynnar aktiveringen av tillväxtfaktorreceptorer genom tillväxtfaktor. Restriktiva mikromiljöer som genereras av tvärbundna lager av polymeriserat sukralfat "hopar" fri rörlig tillväxtfaktor, vilket begränsar dess slumpmässiga rörelser till "fickor" som ligger över tillväxtfaktorreceptorer. En rumslig begränsning av tillväxtfaktorns rörelse i närheten av dess receptor ökar chanserna för aktivering av receptorstället. Denna enhetsåtgärd leder till snabb läkning.

PROTHELIAL'S DEVICE MECHANISME MECHANISM - REVERSE SLlemhinnebaserad smärta, illamående, kräkningar och diarré

Yt-"fickorna" av restriktiva mikromiljöer som skapats av Prothelials unika skiktning påverkar förmodligen flödet av joner över slemhinnereceptorer som är ansvariga för smärta, illamående, kräkningar och neurosekretorisk diarré. Dessa specialiserade slemhinnereceptorer utlösta av kemo-strålning bibehåller sitt aktiveringstillstånd med hjälp av gated-jon-flöden över ytmembran som vetter mot tarmens lumen. Det är troligt att samma restriktiva mikromiljöer som tränger ihop tillväxtfaktorer i närheten av sina receptorer också påverkar det omgivande utrymmet som är tillgängligt för membran för jonflöde och utbyte. Rumslig begränsning av den omedelbara ytmiljön som omger jonstyrda receptorer längs GI-kanalen påverkar receptorns förmåga att vidmakthålla de jonflöden som krävs för att hålla receptorn "påslagen" eller stimulerad. Fysiskt restriktiva mikromiljöer som omger membran av stimulerade receptorer tömmer de joner som är omedelbart tillgängliga för utbyte. Detta begränsar receptorns förmåga att stanna "på". Resultatet är membranets vila och minskningen av receptorassocierad smärta, illamående (därmed kräkningar) och neurosekretorisk diarré, som alla utlöses av kemoradiationsterapi.