Mucosite ZeroTolerance : Gestion de la mucosite orale et alimentaire avec du sucralfate à haute puissance - ProThelial

OBJECTIFS:

Primaire

• Observer l'incidence de la mucosite chez les patients recevant ProThelial avant de développer une mucosite de chimioradiothérapie dans la cavité buccale, l'œsophage, l'estomac, l'intestin grêle ou le gros intestin.
• Observez le changement par rapport à la ligne de base des symptômes et des signes de mucosite chez les patients sous chimioradiothérapie sous Prothelial qui ont développé une mucosite dans la cavité buccale, l'œsophage, l'estomac, l'intestin grêle ou le gros intestin.

Secondaire

• Qualité du soulagement rapportée par le patient par ProThelial (portion de traitement) Utilisation de l'échelle visuelle analogique de la douleur (PVAS) Utilisation de l'échelle visuelle analogique de la difficulté à avaler (DSVAS)
• Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de ProThelial (utilisations non orales de phase I)
• Pour observer le profil d'effets indésirables de ProThelial à l'aide du questionnaire rapporté par le patient
• Pour observer l'effet sur la douleur évaluée le jour 1, 2,4,7,14,21 par Pain VAS
• Pour observer l'effet sur les ulcérations buccales évaluées au jour 1, 2, 4, 7, 14, 21 par l'OMAS
• Pour observer l'effet sur les symptômes de la mucosite œsophagienne évaluée le jour 1, 2, 4, 7, 14, 21 à l'aide de l'échelle visuelle analogique de la difficulté à avaler
• Pour observer l'effet sur les symptômes de la mucosite gastrique et de l'intestin grêle évalué le jour 1, 2, 4, 7, 14, 21 à l'aide de l'échelle visuelle analogique des nausées et de l'échelle de toxicité NCI GI pour les nausées et les vomissements
• Pour observer l'effet sur les symptômes de la mucosite du gros intestin évalué le jour 1, 2, 4, 7, 14, 21 par l'échelle de toxicité NCI GI pour la diarrhée colique

Tertiaire

• État fonctionnel avant et après l'utilisation de ProThelial (ECOG/Karnofsky) chez les patients atteints de mucosite

CONTOUR:

Il s'agit d'une étude d'observation multicentrique avec 3 cohortes de traitement et 3 cohortes de prévention. Les patients sont stratifiés selon le sexe, l'âge, le traitement, le cancer sous traitement (type et stade), la présence, le type et la gravité de la mucosite.

• Traitement (mucosite active) : les patients sont regroupés en fonction du type de mucosite subie : buccale/œsophagienne, gastrique/intestin grêle et colique.
• ▪ Groupe 1 Patients atteints de mucosite oro-œsophagienne (avec douleur, érythème, ulcération et difficulté à avaler comme symptômes/signes importants) (Phase I)
• ▪ Groupe 2 Patients atteints de mucosite gastrique/de l'intestin grêle (nausées retardées, vomissements comme symptôme/signe prédominant). (La phase I)
• ▪ Groupe 3 Patients présentant une diarrhée de chimioradiothérapie comme symptôme/signe prédominant. (La phase I)
• Prévention (pas de mucosite) : Les patients sont regroupés en fonction du type de mucosite anticipée - buccale/œsophagienne, gastrique/intestin grêle et colique.
• ▪ Groupe 4 Patients susceptibles de développer une mucosite oro-œsophagienne (avec douleur, érythème, ulcération et difficulté à avaler comme symptômes/signes importants). (Phase IV)
• ▪ Groupe 5 Patients susceptibles de développer une mucosite gastrique/de l'intestin grêle (nausées retardées, vomissements comme symptôme/signe prédominant) (Phase I)
• ▪ Bras 6 Les patients prévoyaient de développer une diarrhée de chimioradiothérapie comme symptôme/signe prédominant. (La phase I)

CONTEXTE DE L'INTERVENTION : Pâte de malate de sucralfate polymérisée à haute puissance PROTHELIAL™

PUISSANCE STANDARD VS SUCRALFATE À PUISSANCE ÉLEVÉE DANS LA GESTION DE LA MUCITE

Le sucralfate non polymérisé de puissance standard n'est pas recommandé par MASCC/ISOO (Association multinationale des soins de soutien en cancérologie/Société internationale d'oncologie orale) pour le traitement ou la prévention de la mucosite, orale ou alimentaire. Cependant, le sucralfate polymérisé à haute puissance a été associé à une amélioration rapide et à la prévention des mucosites orales et alimentaires chez un patient atteint d'un cancer avancé de la tête et du cou traité simultanément avec une chimio-radiothérapie à haute dose. Le sucralfate à haute puissance est du sucralfate standard polymérisé en «feuilles de sucralfate» qui adhèrent et forment une couche ordonnée sur la muqueuse pour atteindre et maintenir des concentrations élevées de sucralfate longtemps après l'administration de la dose initiale. Trois heures après l'administration, le sucralfate à haute puissance maintient une concentration de surface de sucralfate 7 fois supérieure sur la muqueuse normale et une concentration 23 fois supérieure sur la muqueuse enflammée et ulcérée. En août 2013, la FDA a autorisé l'utilisation de ProThelial, une pâte de sucralfate polymérisée à haute puissance, comme dispositif de prise en charge de la mucosite buccale.

GUÉRISON RAPIDE PAR LE SUCRALFATE DE PUISSANCE STANDARD À FORTES DOSES

Les premières recherches sur le sucralfate ont montré que le sucralfate non dissous (donc à forte concentration) adhérent à la muqueuse gastrique humaine provoquait des modifications rapides de la muqueuse en 10 à 60 minutes. Ces changements comprenaient la libération de mucus et de bicarbonate ainsi que la vacuolisation et l'exfoliation des entérocytes superficiels remplacés par des cellules nouvellement régénérées. On a observé que les animaux de laboratoire ayant reçu de fortes doses de sucralfate de puissance standard (3 à 20 fois la dose standard de 14 mg/kg) résistaient aux lésions gastriques, guérissaient rapidement les lésions muqueuses et présentaient une sécrétion accrue de prostaglandines luminales, de mucus et de bicarbonate. Ces changements muqueux se sont révélés être liés à l'expression locale des récepteurs du facteur de croissance et à la sécrétion du facteur de croissance épidermique. Des recherches ultérieures ont identifié que les modifications de la muqueuse induites par le sucralfate dépendent du facteur de croissance. Des chercheurs indépendants ont conclu que le sucralfate accélère la cicatrisation muqueuse médiée par le facteur de croissance, bien que le mécanisme ne soit pas clair.

GUÉRISON RAPIDE PAR LE SUCRALFATE À HAUTE PUISSANCE ADMINISTRÉ À FAIBLES DOSES

Le sucralfate à haute puissance est l'ingrédient actif de ProThelial. Aux doses standard de 14 mg/kg, le sucralfate à haute puissance provoque une hyper-concentration de 7 à 23 fois du sucralfate sur la muqueuse. Dans un essai multicentrique en double aveugle contrôlé par placebo impliquant 60 patients, il y avait un taux de guérison de 87,7% des érosions du RGO sur 28 jours (par rapport au placebo de 37,7%) chez les patients utilisant du sucralfate à haute puissance à 1,5 gramme deux fois par jour. Cela représentait une amélioration de 2,34 fois ou 334 % de la guérison par rapport au placebo. Les érosions œsophagiennes dans les deux groupes de traitement ont été exposées à de l'acide gastrique non traité, ce qui rend les résultats observés avec le sucralfate à haute puissance d'autant plus remarquables.

De même, dans un essai randomisé à quatre bras de 7 jours impliquant 41 patients atteints de RGO érosif, le taux de guérison des patients utilisant du sucralfate à haute puissance était de 80 %. Le taux de guérison à 7 jours pour les groupes de thérapie acide était considérablement plus faible : l'oméprazole (20 mg bid) était de 30 % et pour la ranitidine (150 mg bid) et les groupes antiacides, la guérison était de 0 %. Apparemment, le revêtement topique de sucralfate à haute puissance affecte un mécanisme de cicatrisation centré sur la muqueuse qui semble indifférent au pH gastrique ou à l'exposition à l'acide. En comparant le taux de guérison sur 7 jours du sucralfate à haute puissance à celui de l'oméprazole, il y avait une amélioration de 2,67 ou 367 % similaire à celle observée lorsque le sucralfate à haute puissance est comparé au placebo, où il y avait une amélioration de 2,34 fois ou 334 %.

EXPÉRIENCE UTILISANT LE SUCRALFATE À HAUTE PUISSANCE POUR LA MUCOITE ORALE ET ALIMENTAIRE AU STADE 4B DU CANCER DE LA TÊTE ET DU COU

Chez un patient de 42 ans de la tête et du cou traité simultanément avec du paclitaxel, du carboplatine et des radiations (201Gy), le sucralfate à haute puissance (HPS - ProThelial) a prévenu la mucosite, permettant la poursuite du régime oral standard. La sonde gastrique percutanée mise en place chirurgicalement en prévision d'une mucosite de grade 3-4 n'a jamais été utilisée par le patient. Sous ProThelial, le patient n'a jamais développé de mucosite. L'arrêt non conforme de l'HPS par le patient à mi-parcours de la chimio-radiothérapie a conduit à l'apparition d'une mucosite buccale et alimentaire avec érythème buccal, nausées et diarrhée. Deux jours après la reprise de l'HPS, les mucosites orales et alimentaires ont disparu. Tout au long du traitement avec ProThelial, une alimentation orale normale a été maintenue et aucune analgésie n'a été nécessaire en cas de mucosite. Le patient n'a signalé aucun événement indésirable pendant qu'il était sous HPS pendant 6 semaines.

MÉCANISME D'ACTION DU DISPOSITIF DE PROTHELIAL - GUÉRISON ACCÉLÉRÉE

Le sucralfate à haute puissance dans la pâte de malate de sucralfate polymérisé a un mécanisme d'action de dispositif. On suppose que la stratification plus efficace de la pâte de sucralfate polymérisée produit un microenvironnement restrictif adhérent à travers la muqueuse qui favorise l'activation des récepteurs du facteur de croissance par le facteur de croissance. Des micro-environnements restrictifs générés par des couches réticulées de sucralfate polymérisé "foulent" le facteur de croissance en mouvement libre, limitant ses mouvements aléatoires aux "poches" qui recouvrent les récepteurs du facteur de croissance. La limitation spatiale du mouvement du facteur de croissance au voisinage de son récepteur augmente les chances d'activation du site récepteur. Cette action de l'appareil conduit à une guérison accélérée.

MÉCANISME D'ACTION DU DISPOSITIF DE PROTHELIAL - INVERSER LA DOULEUR MUQUEUSE, LA NAUSÉE, LES VOMISSEMENTS ET LA DIARRHÉE

Les "poches" de surface des micro-environnements restrictifs créés par la stratification unique de Prothelial affectent probablement le flux d'ions à travers les récepteurs muqueux responsables de la douleur, des nausées, des vomissements et de la diarrhée neuro-sécrétoire. Ces récepteurs muqueux spécialisés déclenchés par la chimio-radiation maintiennent leur état d'activation au moyen de flux d'ions déclenchés à travers les membranes de surface qui font face à la lumière de l'intestin. Il est probable que les mêmes micro-environnements restrictifs qui rassemblent les facteurs de croissance au voisinage de leurs récepteurs affectent également l'espace environnant disponible pour les membranes pour le flux et l'échange d'ions. La limitation spatiale de l'environnement de surface immédiat entourant les récepteurs ioniques le long du tractus gastro-intestinal a un impact sur la capacité du récepteur à perpétuer les flux d'ions nécessaires pour maintenir le récepteur "allumé" ou stimulé. Les micro-environnements physiquement restrictifs entourant les membranes des récepteurs stimulés épuisent les ions immédiatement disponibles pour l'échange. Cela limite la capacité du récepteur à rester « allumé ». Le résultat est la quiescence de la membrane et la réduction de la douleur associée aux récepteurs, des nausées (donc des vomissements) et de la diarrhée neurosécrétoire, qui sont toutes déclenchées par la chimioradiothérapie.