Nollatoleranssin mukosiitti: suun ja ruoansulatuskanavan mukosiitin hoito korkean tehon sukralfaatilla - ProThelial

TAVOITTEET:

Ensisijainen

• Tarkkaile mukosiitin esiintyvyyttä potilailla, jotka saavat ProThelialia, ennen kuin niille kehittyy kemosäteilyn aiheuttama mukosiitti suuonteloon, ruokatorveen, mahalaukkuun, ohutsuoleen tai paksusuoleen.
• Tarkkaile mukosiitin oireiden ja merkkien muutosta lähtötilanteesta Prothelialia saavilla kemosäteilyhoitopotilailla, joille on kehittynyt mukosiitti suuonteloon, ruokatorveen, mahalaukkuun, ohutsuoleen tai paksusuoleen.

Toissijainen

• Potilaan ilmoittama helpotuksen laatu ProThelialilla (hoitoosuus) Pain Visual Analogue Scale (PVAS) -asteikolla käyttämällä nielemisvaikeuksia visuaalista analogista asteikkoa (DSVAS)
• Arvioida ProThelialin turvallisuutta ja siedettävyyttä (vaiheen I ei-oraalinen käyttö)
• Tarkkaile ProThelialin haittavaikutusprofiilia potilaan ilmoittaman kyselylomakkeen avulla
• Havainnoimaan vaikutusta kipuun Pain VAS arvioi päivät 1, 2, 4, 7, 14, 21
• OMASin arvioiman vaikutuksen havaitsemiseksi suun haavaumiin päivänä 1, 2, 4, 7, 14, 21
• Havainnoimaan vaikutusta ruokatorven mukosiitin oireisiin arvioituna päivänä 1, 2, 4, 7, 14, 21 nielemisvaikeusasteikolla visuaalista analogista asteikkoa
• Havainnoimaan vaikutusta mahalaukun ja ohutsuolen mukosiitin oireisiin, jotka arvioitiin päivänä 1, 2, 4, 7, 14, 21 käyttämällä pahoinvoinnin visuaalista analogista asteikkoa ja NCI GI -toksisuusasteikkoa pahoinvointiin, oksenteluun
• Havainnoimaan vaikutusta paksusuolen mukosiitin oireisiin, jotka arvioitiin päivänä 1, 2, 4, 7, 14, 21 NCI:n GI-toksisuusasteikolla paksusuolen ripulia varten

Tertiäärinen

• Toiminnallinen tila ennen ProThelialin (ECOG/Karnofsky) käyttöä ja sen jälkeen potilailla, joilla on mukosiitti

YHTEENVETO:

Tämä on monikeskustutkimus, jossa on 3 hoitokohorttia ja 3 ehkäisykohorttia. Potilaat luokitellaan sukupuolen, iän, hoidon, hoidettavan syövän (tyyppi ja vaihe), mukosiitin esiintymisen, tyypin ja vaikeusasteen mukaan.

• Hoito (aktiivinen mukosiitti): Potilaat ryhmitellään kokeneen mukosiitin tyypin mukaan - suun/ruokatorven, maha-/ohutsuolen ja paksusuolen mukosiitin mukaan.
• ▪ Käsivarsi 1 Potilaat, joilla on suun ruokatorven mukosiitti (kipu, punoitus, haavaumat ja vaikea nielemiskipu näkyvänä oireena/oireina) (vaihe I)
• ▪ Käsivarsi 2 Potilaat, joilla on mahalaukun/ohutsuolen mukosiitti (viivästynyt pahoinvointi, oksentelu näkyvänä oireena/merkkinä). (Vaihe I)
• ▪ Käsivarsi 3 Potilaat, joiden näkyvä oire/merkki on kemosäteilyripuli. (Vaihe I)
• Ennaltaehkäisy (ei mukosiittia): Potilaat ryhmitellään odotettavissa olevan mukosiitin tyypin mukaan - suun/ruokatorven, mahalaukun/ohutsuolen ja paksusuolen mukosiitin mukaan.
• ▪ Käsivarsi 4 Potilaat, joilla odotetaan kehittyvän suun ruokatorven limakalvotulehdus (johon liittyy kipua, punoitusta, haavaumia ja nielemisvaikeutta, jotka ovat merkittäviä oireita/merkkejä). (Vaihe IV)
• ▪ Käsivarsi 5 Potilaat, joilla odotetaan kehittyvän mahalaukun/ohutsuolen mukosiitti (viivästynyt pahoinvointi, oksentelu näkyvänä oireena/merkkinä) (vaihe I)
• ▪ Käsivarsi 6 Potilaiden odotettiin kehittyvän kemosäteilyripulia merkittävänä oireena/merkkinä. (Vaihe I)

TAUSTAA INTERVENTIÖN: PROTHELIAL™-polymeroitu korkeatehoinen sukralfaattimalaattitahna

STANDARDI TEHO VS KORKEA POTENSSI SUKRALFAATTI LIMAKOTIiTIN HOIDON

MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology) ei suosittele standarditehoista polymeroimatonta sukralfaattia suun tai ruoansulatuskanavan mukosiitin hoitoon tai ehkäisyyn. Kuitenkin suuritehoinen polymeroitu sukralfaatti on yhdistetty sekä suun että ruoansulatuskanavan mukosiitin nopeaan paranemiseen ja ehkäisyyn potilaalla, jolla on pitkälle edennyt pään kaulan syöpä ja jota on hoidettu samanaikaisesti suuriannoksisella kemosäteilyllä. Tehokas sukralfaatti on tavallista sukralfaattia, joka on polymeroitu "sukralfaattilevyiksi", jotka kiinnittyvät ja kerrostuvat järjestyksessä limakalvolle saavuttaen ja ylläpitäen kohonneita sukralfaattipitoisuuksia pitkään alkuannoksen annon jälkeen. Kolme tuntia annon jälkeen korkeatehoinen sukralfaatti säilyttää 7 kertaa suuremman sukralfaattipitoisuuden normaalilla limakalvolla ja 23 kertaa suuremman pitoisuuden tulehtuneella, haavautuneella limakalvolla. Elokuussa 2013 FDA hyväksyi ProThelial-polymeroidun, korkeatehoisen sukralfaattipastan käytön välineenä suun mukosiitin hoitoon.

NOPEA PARANEMINEN STANDARDIN VOIMAKKUUDEN SUKRALFAATIN SUURILLA ANNOKSILLA

Varhaiset sukralfaattitutkimukset osoittivat, että liukenematon (siis suuri annospitoisuus) ihmisen mahalaukun limakalvoon tarttuva sukralfaatti aiheutti nopeita limakalvomuutoksia 10-60 minuutissa. Nämä muutokset sisälsivät liman ja bikarbonaatin vapautumisen sekä pinnallisten enterosyyttien vakuolisoitumisen ja kuoriutumisen, jotka korvattiin äskettäin regeneroituneilla soluilla. Laboratorioeläinten, joille annettiin suuria annoksia tavanomaista tehokkuutta sukralfaattia (3-20 kertaa standardi 14 mg/kg annos), havaittiin kestäneen mahavaurioita, parantuvan nopeasti limakalvovammoista ja niillä havaittiin lisääntynyttä luminaalisten prostaglandiinien, liman ja bikarbonaatin eritystä. Näiden limakalvomuutosten osoitettiin liittyvän kasvutekijäreseptorien paikalliseen ilmentymiseen ja epidermaalisen kasvutekijän erittymiseen. Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että sukralfaattivälitteiset limakalvomuutokset ovat kasvutekijäriippuvaisia. Riippumattomat tutkijat ovat päätyneet siihen, että sukralfaatti nopeuttaa kasvutekijävälitteistä limakalvon paranemista, vaikka mekanismi on epäselvä.

NOPEA PARANEMINEN SORKEAN POTENCIN SUKRALFAATIN VÄLILLÄ ALTAANANNOKSELLA

Tehokas sukralfaatti on ProThelialin aktiivinen ainesosa. Tavallisilla 14 mg/kg annoksilla suuritehoinen sukralfaatti aiheuttaa 7-23-kertaisen sukralfaatin liikapitoisuuden limakalvon limakalvolla. Plasebokontrolloidussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 60 potilasta, GERD-eroosioiden paranemisaste oli 28 päivää 87,7 % (verrattuna lumelääkkeeseen 37,7 %) potilailla, jotka käyttivät voimakasta sukralfaattia 1,5 grammaa kahdesti päivässä. Tämä edusti 2,34-kertaista eli 334 % parannusta plaseboon verrattuna. Ruokatorven eroosiot molemmissa hoitoryhmissä altistettiin käsittelemättömälle mahahapolle, mikä teki suuren tehon sukralfaatilla havaitut tulokset paljon merkittävämpiä.

Samoin satunnaistetussa 7 päivää kestäneessä neljän käden tutkimuksessa, johon osallistui 41 potilasta, joilla oli eroosiivinen GERD, voimakasta sukralfaattia käyttävien potilaiden paranemisaste oli 80 %. Happohoitoryhmien 7 päivän paranemisnopeus oli huomattavasti alhaisempi: omepratsoli (20 mg bid) oli 30 % ja ranitidiini (150 mg bid) ja antasidiryhmissä 0 %. Ilmeisesti paikallinen korkeatehoisen sukralfaatin pinnoite vaikuttaa limakalvokeskiseen paranemismekanismiin, joka vaikuttaa välinpitämättömältä mahalaukun pH:n tai hapon altistumisen suhteen. Kun verrataan tehokkaan sukralfaatin 7 päivän paranemisnopeutta omepratsolin parantumiseen, parannus oli 2,67 tai 367 %, joka on samanlainen kuin kun korkeatehoista sukralfaattia verrataan lumelääkkeeseen, jossa parannus oli 2,34-kertainen eli 334 %.

KOKEMUS KORKEAN TEHOKKUUDEN SUKRALFAATIN KÄYTTÖÖN SUUN JA RUONNAN LIMAKOHTAITTEEN VAIHEEN 4B PÄÄN JA KAULAN SYÖVÖSSÄ

42-vuotiaalla pään ja kaulan potilaalla, jota hoidettiin samanaikaisesti paklitakselilla, karboplatiinilla ja säteilyllä (201Gy), voimakas sukralfaatti (HPS – ProThelial) esti mukosiitin, mikä mahdollisti normaalin suun kautta otettavan ruokavalion jatkamisen. Potilas ei koskaan käyttänyt perkutaanista mahaletkua, joka asetettiin kirurgisesti asteen 3-4 mukosiitin varalta. ProThelial-hoidon aikana potilaalle ei koskaan kehittynyt mukosiittia. Jos potilas keskeytti HPS:n hoidon puolivälissä kemosäteilyn aikana, se johti suun ja ruoansulatuskanavan mukosiittiin, johon liittyi suun punoitusta, pahoinvointia ja ripulia. Kaksi päivää HPS:n uudelleen aloittamisen jälkeen sekä suun että ruoansulatuskanavan mukosiitti hävisi. Koko ProThelial-hoidon ajan pidettiin normaalia suun kautta otettavaa ruokavaliota, eikä mukosiitin vuoksi tarvittu kivunlievitystä. Potilas ei ilmoittanut haittavaikutuksia HPS-hoidon aikana 6 viikon ajan.

PROTEELIN LAITTEEN TOIMINTAMEKANISMI – NOPEUTETTU PARANEMINEN

Polymeroidussa sukralfaattimalaattipastassa olevalla voimakkaalla sukralfaatilla on laitevaikutusmekanismi. Oletetaan, että polymeroidun sukralfaattipastan tehokkaampi kerrostuminen tuottaa tarttuvan rajoittavan mikroympäristön limakalvon limakalvon poikki, mikä edistää kasvutekijän aiheuttamaa kasvutekijäreseptorien aktivointia. Polymeroitujen sukralfaattien silloittuneiden kerrosten synnyttämät rajoittavat mikroympäristöt "joukkoja" vapaasti liikkuvan kasvutekijän rajoittaen sen satunnaiset liikkeet "taskuihin", jotka ovat kasvutekijäreseptoreiden päällä. Kasvutekijän liikkeen tilallinen rajoittaminen sen reseptorin läheisyyteen lisää reseptoripaikan aktivoitumisen mahdollisuuksia. Tämä laitteen toiminta johtaa nopeaan paranemiseen.

PROTEELIN LAITTEEN TOIMINTAMEKANISMI – KÄÄNTÄ LIMAKOOSSA PERUSTUVA KIPU, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli

Prothelialin ainutlaatuisen kerrostuksen luomat rajoittavien mikroympäristöjen pinnan "taskut" vaikuttavat todennäköisesti ionien virtaukseen limakalvoreseptorien läpi, jotka aiheuttavat kipua, pahoinvointia, oksentelua ja hermoston erittyvää ripulia. Nämä kemosäteilyn laukaisemat erikoistuneet limakalvoreseptorit säilyttävät aktivointitilansa avainnettujen ionivirtojen avulla suolen onteloon päin olevien pintakalvojen läpi. On todennäköistä, että samat rajoittavat mikroympäristöt, jotka keräävät kasvutekijöitä reseptoriensa läheisyyteen, vaikuttavat myös ympäröivään tilaan, joka on kalvojen käytettävissä ionivirtausta ja vaihtoa varten. Ruoansulatuskanavan ioniohjattuja reseptoreita ympäröivän välittömän pintaympäristön spatiaalinen rajoitus vaikuttaa reseptorin kykyyn ylläpitää ionivirtoja, joita tarvitaan pitämään reseptori "päällä" tai stimuloituna. Fyysisesti rajoittavat mikroympäristöt, jotka ympäröivät stimuloitujen reseptorien kalvoja, kuluttavat ioneja, jotka ovat välittömästi käytettävissä vaihtoa varten. Tämä rajoittaa reseptorin kykyä pysyä "päällä". Tuloksena on kalvon hiljentyminen ja reseptoriin liittyvän kivun, pahoinvoinnin (siten oksentelun) ja hermostoa erittävän ripulin väheneminen, jotka kaikki laukaisee kemosäteilyhoito.