Nultolerance mucositis: Håndtering af oral og fordøjelsesslimhindebetændelse med højpotens sucralfat - ProThelial

MÅL:

Primær

• Observer forekomsten af ​​mucositis hos patienter, der får ProThelial, før de udvikler chemoradiation mucositis i mundhulen, spiserøret, maven, tynd- eller tyktarmen.
• Observer ændringen fra baseline i symptomer og tegn på mucositis hos kemoradiationspatienter på Prothelial, som har udviklet mucositis i mundhulen, spiserøret, maven, tynd- eller tyktarmen.

Sekundær

• Patientrapporteret lindringskvalitet af ProThelial (behandlingsdel) Anvendelse af Smerte Visual Analogue Scale (PVAS) Anvendelse af Synkebesvær Visual Analogue Scale (DSVAS)
• For at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​ProThelial (fase I ikke-oral anvendelse)
• At observere bivirkningsprofilen for ProThelial ved hjælp af patientrapporteret spørgeskema
• For at observere effekt på smerte vurderet dag 1, 2,4,7,14,21 af Pain VAS
• For at observere effekt på orale sår vurderet dag 1, 2,4,7,14,21 af OMAS
• For at observere effekt på symptomer på esophageal mucositis vurderet dag 1, 2, 4, 7, 14, 21 ved brug af synkebesvær Visual Analog Scale
• For at observere effekt på symptomer på mave- og tyndtarmsslimhindebetændelse vurderet dag 1,2,4,7,14,21 ved brug af Nausea Visual Analogue Scale & NCI GI Toxicity Scale for Kvalme, opkastning
• For at observere effekt på symptomer på tyktarmsslimhindebetændelse vurderet dag 1,2,4,7,14,21 af NCI GI Toxicity Scale for Colon Diarrhea

Tertiære

• Funktionel status før og efter brug af ProThelial (ECOG/Karnofsky) hos patienter med mucositis

OMRIDS:

Dette er et multicenter observationsstudie med 3 behandlingskohorter og 3 forebyggelseskohorter. Patienterne er stratificeret efter køn, alder, behandling, kræft under behandling (type & stadium), tilstedeværelsen, typen og sværhedsgraden af ​​mucositis.

• Behandling (aktiv mucositis): Patienterne er grupperet i overensstemmelse med den oplevede type mucositis - oral/esophageal, gastrisk/tyndtarm & colon.
• ▪ Arm 1 Patienter med oroesophageal mucositis (med smerter, erytem, ​​ulceration og synkebesvær som fremtrædende symptom/tegn) (Fase I)
• ▪ Arm 2 Patienter med gastrisk/tyndtarmsslimhindebetændelse (forsinket kvalmeopkastning som fremtrædende symptom/tegn). (Fase I)
• ▪ Arm 3 Patienter med kemoradiationsdiarré som deres fremtrædende symptom/tegn. (Fase I)
• Forebyggelse (ingen mucositis): Patienterne grupperes i overensstemmelse med den forventede type mucositis - oral/esophageal, gastrisk/tyndtarm og colon.
• ▪ Arm 4 Patienter, der forventes at udvikle oroesophageal mucositis (med smerte, erytem, ​​ulceration og vanskelig synkesmerter som fremtrædende symptom/tegn). (Fase IV)
• ▪ Arm 5 Patienter, der forventes at udvikle gastrisk/tyndtarmsslimhindebetændelse (forsinket kvalme opkastning som fremtrædende symptom/tegn) (Fase I)
• ▪ Arm 6 Patienter forventes at udvikle kemoradiationsdiarré som deres fremtrædende symptom/tegn. (Fase I)

BAGGRUND OM INTERVENTION: PROTHELIAL™ Polymeriseret High Potency Sucralfate Malate Pasta

STANDARD POTENCY VS HØJ POTENS SUCRALFAT TIL HÅNDTERING AF MUCOSITIS

Ikke-polymeriseret sucralfat med standardstyrke anbefales ikke af MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/ International Society of Oral Oncology) til behandling eller forebyggelse af mucositis, oral eller fordøjelsesbetændelse. Imidlertid er højpotens polymeriseret sucralfat blevet forbundet med hurtig bedring og forebyggelse af både oral og fordøjelsesslimhindebetændelse hos en patient med fremskreden hovedhalskræft behandlet samtidigt med højdosis kemostråling. Sucralfat med høj styrke er standardsucralfat polymeriseret til 'sucralfatark', der klæber og ordner et lag på slimhinden og opnår og opretholder forhøjede koncentrationer af sucralfat længe efter den indledende dosisindgivelse. Tre timer efter administration opretholder højpotens sucralfat en 7 gange større overfladekoncentration af sucralfat på normal slimhinde og en 23 gange større koncentration på betændt, ulcereret slimhinde. I august 2013 godkendte FDA brugen af ​​ProThelial, en polymeriseret højpotens sucralfatpasta, som en anordning til behandling af oral mucositis.

HURTIG HELING VED STANDARD POTENCY SUCRALFAT VED HØJE DOSER

Tidlige sucralfatundersøgelser viste, at uopløst (dermed høj dosiskoncentration) sucralfat, der adhærerer til den humane maveslimhinde, forårsagede hurtige slimhindeændringer inden for 10-60 minutter. Disse ændringer omfattede frigivelse af slim og bikarbonat samt vakuolisering og eksfoliering af overfladiske enterocytter, der blev erstattet af nyligt regenererede celler. Laboratoriedyr, der fik høje doser af standardpotenssucralfat (3-20 gange standarddosis på 14 mg/kg) blev observeret at modstå maveskade, hurtigt helbrede slimhindeskader og udviste øget sekretion af luminale prostaglandiner, slim og bicarbonat. Disse slimhindeændringer blev vist at være forbundet med den lokale ekspression af vækstfaktorreceptorer og sekretionen af ​​epidermal vækstfaktor. Senere forskning har identificeret, at sucralfat-medierede slimhindeændringer er vækstfaktorafhængige. Uafhængige forskere har konkluderet, at sucralfat accelererer vækstfaktormedieret slimhindeheling, selvom mekanismen er uklar.

HURTIG HELING VED HØJ POTENS SUKRALFAT GIVET I LAVE DOSER

Sucralfat med høj styrke er den aktive ingrediens i ProThelial. Ved standarddoser på 14 mg/kg forårsager højpotens sucralfat en 7-23 gange hyperkoncentration af sucralfat på slimhinden. I et placebokontrolleret, dobbeltblindet multicenterforsøg, der involverede 60 patienter, var der en 28 dages helingsrate på 87,7 % af GERD-erosioner (sammenlignet med placebos 37,7 %) hos patienter, der brugte højpotenssucralfat på 1,5 gram to gange dagligt. Dette repræsenterede en 2,34 gange eller 334 % forbedring i helingen i forhold til placebo. Spiserørerosion i begge behandlingsgrupper blev udsat for ubehandlet mavesyre, hvilket gjorde resultaterne observeret med højpotens sucralfat så meget mere bemærkelsesværdige.

Tilsvarende, i et randomiseret 7-dages fire-arms forsøg, der involverede 41 patienter med erosiv GERD, var helingsraten for patienter, der brugte højpotens sucralfat, 80 %. Helingsraten efter 7 dage for syreterapigrupper var betydeligt lavere: omeprazol (20 mg to gange dagligt) var 30 % og for ranitidin (150 mg to gange dagligt) og antacida grupper var helingen 0 %. Tilsyneladende påvirker den topiske belægning af højpotens sucralfat en slimhindecentreret helingsmekanisme, der virker ligeglad med mave-pH eller syreeksponering. Ved at sammenligne 7-dages helingshastigheden for højpotenssucralfat med omeprazols var der en forbedring på 2,67 eller 367 % svarende til den, der ses, når højpotenssucralfat sammenlignes med placebo, hvor der var en forbedring på 2,34 gange eller 334 %.

OPLEV AT BRUGE HØJ POTENS SUCRALFAT TIL ORAL OG MALIMENTAR MUCOSITIS I TRIN 4B HOVED- OG NAKKEKRÆFT

Hos en 42-årig hoved- og nakkepatient, der blev behandlet samtidigt med paclitaxel, carboplatin og stråling (201Gy), forhindrede højpotens sucralfat (HPS - ProThelial) slimhindebetændelse, hvilket tillod en fortsættelse af standard oral diæt. Den perkutane mavesonde kirurgisk placeret i forventning om grad 3-4 mucositis blev aldrig brugt af patienten. Mens patienten var på ProThelial, udviklede patienten aldrig mucositis. Ikke-kompatibel seponering af HPS af patienten midtvejs i kemo-stråling førte til fremkomsten af ​​oral og alimentær mucositis med oral erytem, ​​kvalme og diarré. To dage efter genoptagelse af HPS forsvandt både oral og alimentær mucositis. Under hele behandlingen med ProThelial blev en normal oral diæt opretholdt, og der var ingen analgesi påkrævet for mucositis. Patienten rapporterede ingen bivirkninger under HPS i 6 uger.

PROTHELIAL'S ENHED HANDLINGSMEKANISME - HURTIG HELING

Sucralfat med høj styrke i polymeriseret sucralfatmalatpasta har en virkningsmekanisme. Det antages, at den mere effektive lagdeling af polymeriseret sucralfatpasta frembringer adhærent restriktiv mikromiljø på tværs af slimhindeforingen, hvilket fordeler aktiveringen af ​​vækstfaktorreceptorer ved hjælp af vækstfaktor. Restriktive mikromiljøer genereret af tværbundne lag af polymeriseret sucralfat "skarer" frit bevægende vækstfaktor, hvilket begrænser dens tilfældige bevægelser til "lommer", der ligger over vækstfaktorreceptorer. Rumlig begrænsning af vækstfaktorens bevægelse i nærheden af ​​dens receptor øger chancerne for aktivering af receptorstedet. Denne enhedshandling fører til fremskyndet heling.

PROTHELIAL'S ENHED HANDLINGSMEKANISME - VENDELSE AF SLIMMEBASERET SMERTER, KVALME, opkastning og diarré

Overflade-"lommerne" af restriktive mikromiljøer skabt af Prothelials unikke lagdeling påvirker sandsynligvis ionstrømmen på tværs af slimhindereceptorer, der er ansvarlige for smerte, kvalme, opkastning og neurosekretorisk diarré. Disse specialiserede slimhindereceptorer udløst af kemostråling opretholder deres aktiveringstilstand ved hjælp af gated-ion-fluxer hen over overflademembraner, der vender mod tarmens lumen. Det er sandsynligt, at de samme restriktive mikromiljøer, som samler vækstfaktorer i nærheden af ​​deres receptorer, også påvirker det omgivende rum, der er tilgængeligt for membraner til ion-flux og udveksling. Rumlig begrænsning af det umiddelbare overflademiljø, der omgiver ion-gatede receptorer langs GI-kanalen, påvirker receptorens evne til at opretholde de ionstrømme, der er nødvendige for at holde receptoren "tændt" eller stimuleret. Fysisk restriktive mikromiljøer, der omgiver membraner af stimulerede receptorer, udtømmer de ioner, der umiddelbart er tilgængelige for den til udveksling. Dette begrænser receptorens evne til at blive "på". Resultatet er membranens hvile og reduktion af receptor-associerede smerter, kvalme (derved opkastning) og neurosekretorisk diarré, som alle udløses af kemoradiationsterapi.