Mucosite ZeroTolerance: Manejo da Mucosite Oral e Alimentar com Sucralfato de Alta Potência - ProThelial

OBJETIVOS:

primário

• Observe a incidência de mucosite em pacientes recebendo ProThelial antes de desenvolverem mucosite por quimiorradiação na cavidade oral, esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso.
• Observe a alteração da linha de base nos sintomas e sinais de mucosite em pacientes de quimiorradiação em Prothelial que desenvolveram mucosite na cavidade oral, esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso.

Secundário

• Qualidade de alívio relatada pelo paciente por ProThelial (parte do tratamento) Usando a Escala Visual Analógica de Dor (PVAS) Usando a Escala Visual Analógica de Dificuldade em Deglutir (DSVAS)
• Avaliar a segurança e a tolerabilidade de ProThelial (fase I para usos não orais)
• Observar o perfil de eventos adversos do ProThelial usando o questionário relatado pelo paciente
• Para observar o efeito na dor avaliada dia 1, 2,4,7,14,21 por Pain VAS
• Observar o efeito nas ulcerações orais avaliado dia 1, 2,4,7,14,21 por OMAS
• Observar o efeito nos sintomas de mucosite esofágica avaliados nos dias 1, 2,4,7,14, 21 usando a Escala Visual Analógica de Dificuldade em Deglutir
• Observar o efeito nos sintomas de mucosite gástrica e do intestino delgado avaliados no dia 1,2,4,7,14,21 usando a Escala Visual Analógica de Náusea e a Escala de Toxicidade GI NCI para Náusea, Vômito
• Para observar o efeito nos sintomas de mucosite do intestino grosso avaliados dia 1,2,4,7,14,21 pela NCI GI Toxicity Scale for Colonic Diarrhea

Terciário

• Estado funcional antes e após o uso de ProThelial (ECOG/Karnofsky) em pacientes com mucosite

CONTORNO:

Este é um estudo de observação multicêntrico com 3 coortes de tratamento e 3 coortes de prevenção. Os pacientes são estratificados de acordo com sexo, idade, tratamento, câncer em tratamento (tipo e estágio), presença, tipo e gravidade da mucosite.

• Tratamento (mucosite ativa): Os pacientes são agrupados de acordo com o tipo de mucosite experimentada - oral/esofágica, gástrica/intestino delgado e colônica.
• ▪ Braço 1 Pacientes com mucosite oroesofágica (com dor, eritema, ulceração e dor difícil de engolir como sintoma/sinais proeminentes) (Fase I)
• ▪ Grupo 2 Pacientes com mucosite gástrica/do intestino delgado (náusea tardia, vômito como sintoma/sinal proeminente). (Fase I)
• ▪ Grupo 3 Pacientes com diarreia por quimiorradiação como sintoma/sinal proeminente. (Fase I)
• Prevenção (sem mucosite): Os pacientes são agrupados de acordo com o tipo de mucosite prevista - oral/esofágica, gástrica/intestino delgado e colônica.
• ▪ Grupo 4 Pacientes com previsão de desenvolver mucosite oroesofágica (com dor, eritema, ulceração e dor difícil de engolir como sintoma/sinais proeminentes). (Fase IV)
• ▪ Grupo 5 Pacientes com previsão de desenvolver mucosite gástrica/intestino delgado (náusea tardia, vômito como sintoma/sinal proeminente) (Fase I)
• ▪ Grupo 6 Pacientes com previsão de desenvolver diarreia por quimiorradiação como sintoma/sinal proeminente. (Fase I)

ANTECEDENTES DA INTERVENÇÃO: Pasta Malato de Sucralfato Polimerizado de Alta Potência PROTHELIAL™

POTÊNCIA PADRÃO VS SUCRALFATO DE ALTA POTÊNCIA NO TRATAMENTO DA MUCOSITE

O sucralfato não polimerizado de potência padrão não é recomendado pela MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology) para o tratamento ou prevenção de mucosite, oral ou alimentar. No entanto, o sucralfato polimerizado de alta potência tem sido associado à rápida melhora e prevenção da mucosite oral e alimentar em um paciente com câncer de cabeça e pescoço avançado tratado simultaneamente com altas doses de quimiorradiação. O sucralfato de alta potência é o sucralfato padrão polimerizado em 'folhas de sucralfato' que aderem e formam uma camada ordenada sobre a mucosa alcançando e mantendo concentrações elevadas de sucralfato muito tempo após a administração da dose inicial. Três horas após a administração, o sucralfato de alta potência mantém uma concentração de superfície 7 vezes maior de sucralfato no revestimento normal e uma concentração 23 vezes maior na mucosa inflamada e ulcerada. Em agosto de 2013, o FDA autorizou o uso do ProThelial, uma pasta polimerizada de sucralfato de alta potência, como um dispositivo para o tratamento da mucosite oral.

CICATRIZAÇÃO RÁPIDA POR SUCRALFATO DE POTÊNCIA PADRÃO EM ALTAS DOSES

As primeiras investigações sobre o sucralfato mostraram que o sucralfato não dissolvido (portanto, em alta concentração de dose) aderido à mucosa gástrica humana causou alterações rápidas na mucosa dentro de 10 a 60 minutos. Essas mudanças incluíram a liberação de muco e bicarbonato, bem como vacuolização e esfoliação de enterócitos superficiais sendo substituídos por células recém-regeneradas. Observou-se que animais de laboratório que receberam altas doses de sucralfato de potência padrão (3-20 vezes a dose padrão de 14mg/kg) resistiram à lesão gástrica, curaram rapidamente as lesões da mucosa e mostraram secreção aumentada de prostaglandinas luminais, muco e bicarbonato. Essas alterações mucosas demonstraram estar ligadas à expressão local de receptores do fator de crescimento e à secreção do fator de crescimento epidérmico. Pesquisas posteriores identificaram que as alterações da mucosa mediadas pelo sucralfato são dependentes do fator de crescimento. Investigadores independentes concluíram que o sucralfato acelera a cicatrização da mucosa mediada pelo fator de crescimento, embora o mecanismo não esteja claro.

CICATRIZAÇÃO RÁPIDA POR SUCRALFATO DE ALTA POTÊNCIA DADO EM DOSES BAIXAS

O sucralfato de alta potência é o ingrediente ativo do ProThelial. Em doses padrão de 14 mg/kg, o sucralfato de alta potência causa uma hiperconcentração de 7 a 23 vezes de sucralfato no revestimento da mucosa. Em um estudo multicêntrico duplo-cego controlado por placebo envolvendo 60 pacientes, houve uma taxa de cura de 87,7% de erosões da DRGE em 28 dias (em comparação com 37,7%) do placebo em pacientes usando sucralfato de alta potência em 1,5 gramas duas vezes ao dia. Isso representou uma melhora de 2,34 vezes ou 334% na cura em relação ao placebo. As erosões esofágicas em ambos os grupos de tratamento foram expostas a ácido gástrico não tratado, tornando os resultados observados com sucralfato de alta potência muito mais notáveis.

Da mesma forma, em um estudo randomizado de 7 dias de quatro braços envolvendo 41 pacientes com DRGE erosiva, a taxa de cura para pacientes usando sucralfato de alta potência foi de 80%. A taxa de cura de 7 dias para grupos de terapia ácida foi consideravelmente menor: omeprazol (20mg bid) foi de 30% e para ranitidina (150mg bid) e grupos de antiácido a cura foi de 0%. Aparentemente, o revestimento tópico de sucralfato de alta potência afeta um mecanismo de cicatrização centrado na mucosa que parece indiferente ao pH gástrico ou à exposição ácida. Comparando a taxa de cicatrização de 7 dias do sucralfato de alta potência com a do omeprazol, houve uma melhora de 2,67 ou 367% semelhante à observada quando o sucralfato de alta potência é comparado ao placebo, onde houve uma melhora de 2,34 vezes ou 334%.

EXPERIÊNCIA USANDO SUCRALFATO DE ALTA POTÊNCIA PARA MUCOSITE ORAL E ALIMENTAR EM CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO ESTÁGIO 4B

Em um paciente de 42 anos de cabeça e pescoço tratado simultaneamente com paclitaxel, carboplatina e radiação (201Gy), o sucralfato de alta potência (HPS - ProThelial) preveniu a mucosite, permitindo a continuação da dieta oral padrão. O tubo gástrico percutâneo colocado cirurgicamente em antecipação à mucosite de grau 3-4 nunca foi usado pelo paciente. Durante o tratamento com ProThelial, o paciente nunca desenvolveu mucosite. A descontinuação não complacente do HPS pelo paciente no meio da quimiorradiação levou ao surgimento de mucosite oral e alimentar com eritema oral, náusea e diarreia. Dois dias após o reinício da HPS, as mucosites oral e alimentar desapareceram. Durante o tratamento com ProThelial, uma dieta oral normal foi mantida e nenhuma analgesia foi necessária para a mucosite. O paciente não relatou eventos adversos durante o HPS por 6 semanas.

MECANISMO DE AÇÃO DO DISPOSITIVO PROTELIAL - CICATRIZAÇÃO RÁPIDA

O sucralfato de alta potência em pasta de malato de sucralfato polimerizado tem um mecanismo de ação dispositivo. Supõe-se que a camada mais eficiente de pasta de sucralfato polimerizada produz microambiente restritivo aderente ao longo do revestimento da mucosa, o que favorece a ativação dos receptores do fator de crescimento pelo fator de crescimento. Microambientes restritivos gerados por camadas reticuladas de sucralfato polimerizado "aglomeram" o fator de crescimento livre, limitando seus movimentos aleatórios a "bolsas" que cobrem os receptores do fator de crescimento. Limitar espacialmente o movimento do fator de crescimento para a vizinhança de seu receptor aumenta as chances de ativação do local do receptor. Esta ação do dispositivo leva a uma cura acelerada.

MECANISMO DE AÇÃO DO DISPOSITIVO PROTELIAL - REVERSÃO DA DOR BASEADA NA MUCOSA, NÁUSEA, VÔMITO E DIARREIA

As "bolsas" de superfície de micro-ambientes restritivos criados pelas camadas únicas do Prothelial provavelmente afetam o fluxo de íons através dos receptores da mucosa responsáveis ​​por dor, náusea, vômito e diarreia neuro-secretora. Esses receptores mucosos especializados desencadeados pela quimiorradiação mantêm seu estado de ativação por meio de fluxos de íons controlados através das membranas superficiais voltadas para o lúmen do intestino. É provável que os mesmos microambientes restritivos que aglomeram os fatores de crescimento na vizinhança de seus receptores também afetem o espaço circundante disponível para as membranas para fluxo e troca iônica. A limitação espacial do ambiente de superfície imediato ao redor dos receptores controlados por íons ao longo do trato GI afeta a capacidade do receptor de perpetuar os fluxos de íons necessários para manter o receptor "ligado" ou estimulado. Os microambientes fisicamente restritivos que envolvem as membranas dos receptores estimulados esgotam os íons imediatamente disponíveis para troca. Isso limita a capacidade do receptor de permanecer "ligado". O resultado é a quiescência da membrana e a redução da dor associada ao receptor, náusea (portanto, vômito) e diarreia neurossecretora, todas desencadeadas pela terapia de quimiorradiação.