ZeroTolerance-mucositis: omgaan met orale en voedingsmucositis met superkrachtig sucralfaat - ProThelial

DOELSTELLINGEN:

Primair

• Observeer de incidentie van mucositis bij patiënten die ProThelial krijgen voorafgaand aan het ontwikkelen van mucositis met chemoradiatie in de mondholte, slokdarm, maag, dunne of dikke darm.
• Observeer de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in symptomen en tekenen van mucositis bij chemoradiatiepatiënten op Prothelial die mucositis hebben ontwikkeld in de mondholte, slokdarm, maag, dunne of dikke darm.

Ondergeschikt

• Door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van verlichting door ProThelial (behandelingsgedeelte) Gebruik van visuele analoge schaal voor pijn (PVAS) Gebruik van visuele analoge schaal voor slikproblemen (DSVAS)
• Om de veiligheid en verdraagbaarheid van ProThelial te evalueren (Fase I niet-oraal gebruik)
• Om het bijwerkingenprofiel van ProThelial te observeren met behulp van een door de patiënt gerapporteerde vragenlijst
• Om effect op pijn te observeren, beoordeeld op dag 1, 2, 4, 7, 14, 21 door Pain VAS
• Om effect op orale ulceraties te observeren, beoordeeld op dag 1, 2, 4, 7, 14, 21 door OMAS
• Om het effect op de symptomen van slokdarmmucositis te observeren, beoordeeld op dag 1, 2, 4, 7, 14, 21 met behulp van de visuele analoge schaal voor slikproblemen
• Om het effect op symptomen van maag- en dunne darmmucositis te observeren, beoordeeld op dag 1,2,4,7,14,21 met behulp van de Nausea Visual Analogue Scale & de NCI GI Toxicity Scale for Misselijkheid, Braken
• Om effect op symptomen van mucositis in de dikke darm te observeren, beoordeeld op dag 1,2,4,7,14,21 door NCI GI Toxicity Scale for Colonic Diarree

Tertiair

• Functionele status voor en na gebruik van ProThelial (ECOG/Karnofsky) bij patiënten met mucositis

OVERZICHT:

Dit is een multicenter observatieonderzoek met 3 behandelcohorten en 3 preventiecohorten. Patiënten zijn gestratificeerd volgens geslacht, leeftijd, behandeling, kanker onder behandeling (type en stadium), de aanwezigheid, het type en de ernst van mucositis.

• Behandeling (actieve mucositis): Patiënten worden gegroepeerd op basis van het type mucositis dat wordt ervaren - oraal/slokdarm, maag/dunne darm en colon.
• ▪ Arm 1 Patiënten met oro-oesofageale mucositis (met pijn, erytheem, ulceratie en moeite met slikken als prominent symptoom/teken) (Fase I)
• ▪ Arm 2 Patiënten met mucositis van de maag/dunne darm (vertraagde misselijkheid braken als prominent symptoom/teken). (Fase l)
• ▪ Arm 3 Patiënten met diarree door chemoradiatie als hun prominente symptoom/teken. (Fase l)
• Preventie (geen mucositis): Patiënten worden gegroepeerd op basis van het verwachte type mucositis: oraal/slokdarm, maag/dunne darm en colon.
• ▪ Arm 4 Patiënten verwachtten oro-oesofageale mucositis te ontwikkelen (met pijn, erytheem, ulceratie en moeite met slikken als prominent symptoom/teken). (Fase IV)
• ▪ Arm 5 Patiënten verwachtten maag-/dunne-darmmucositis te ontwikkelen (vertraagde misselijkheid braken als prominent symptoom/teken) (Fase I)
• ▪ Arm 6 Patiënten verwachtten chemoradiatiediarree te ontwikkelen als hun prominente symptoom/teken. (Fase l)

ACHTERGROND VAN DE INTERVENTIE: PROTHELIAL™ gepolymeriseerde, krachtige sucralfaatmalaatpasta

STANDAARD KRACHT VERSUS HOGE KRACHT SUCRALFAAT BIJ HET BEHEER VAN MUCOSITIS

Standaard potentie niet-gepolymeriseerd sucralfaat wordt niet aanbevolen door MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/ International Society of Oral Oncology) voor de behandeling of preventie van mucositis, oraal of via het voedsel. Gepolymeriseerd sucralfaat met een hoge potentie is echter in verband gebracht met een snelle verbetering en preventie van zowel orale als voedingsmucositis bij een patiënt met gevorderde hoofd-halskanker die gelijktijdig werd behandeld met een hoge dosis chemoradiatie. Sterk sucralfaat is standaard sucralfaat dat is gepolymeriseerd tot 'sucralfaatvellen' die hechten en een geordende laag vormen op het slijmvlies, waardoor verhoogde sucralfaatconcentraties worden bereikt en behouden lang na de toediening van de eerste dosis. Drie uur na toediening handhaaft sterk sucralfaat een 7 maal hogere oppervlakteconcentratie van sucralfaat op normale voering en een 23 maal hogere concentratie op ontstoken, verzweerd slijmvlies. In augustus 2013 keurde de FDA het gebruik goed van ProThelial, een gepolymeriseerde, krachtige sucralfaatpasta, als hulpmiddel voor de behandeling van orale mucositis.

SNELLE GENEZING DOOR STANDAARD KRACHT SUCRALFAAT BIJ HOGE DOSIS

Vroege onderzoeken naar sucralfaat toonden aan dat onopgelost sucralfaat (dus hoge dosisconcentratie) dat hecht aan het menselijke maagslijmvlies binnen 10-60 minuten snelle mucosale veranderingen veroorzaakte. Deze veranderingen omvatten het vrijkomen van slijm en bicarbonaat, evenals vacuolisatie en afschilfering van oppervlakkige enterocyten die werden vervangen door nieuw geregenereerde cellen. Van laboratoriumdieren die hoge doses sucralfaat met standaardkracht kregen (3-20 maal de standaarddosis van 14 mg/kg) werd waargenomen dat ze maagbeschadiging weerstonden, slijmvliesbeschadigingen snel genazen en een verhoogde secretie van luminale prostaglandinen, slijm en bicarbonaat vertoonden. Deze mucosale veranderingen bleken verband te houden met de lokale expressie van groeifactorreceptoren en de secretie van epidermale groeifactor. Later onderzoek wees uit dat sucralfaat-gemedieerde slijmvliesveranderingen afhankelijk zijn van de groeifactor. Onafhankelijke onderzoekers hebben geconcludeerd dat sucralfaat de groeifactor-gemedieerde mucosale genezing versnelt, hoewel het mechanisme onduidelijk is.

SNELLE GENEZING DOOR HOGE KRACHT SUCRALFAAT GEGEVEN IN LAGE DOSIS

Sterk sucralfaat is het actieve ingrediënt van ProThelial. Bij standaarddoses van 14 mg/kg veroorzaakt sucralfaat met een hoge potentie een 7-23-voudige hyperconcentratie van sucralfaat op de slijmvliesbekleding. In een placebo-gecontroleerde, dubbelblinde multi-center studie met 60 patiënten, was er een 28 dagen 87,7% genezingspercentage van GORZ-erosie (vergeleken met placebo's 37,7%) bij patiënten die krachtig sucralfaat gebruikten bij 1,5 gram tweemaal daags. Dit vertegenwoordigde een 2,34-voudige of 334% verbetering in genezing ten opzichte van placebo. Slokdarmerosie in beide behandelingsgroepen werd blootgesteld aan onbehandeld maagzuur, waardoor de waargenomen resultaten met sucralfaat met een hoge potentie des te opmerkelijker waren.

Evenzo was in een gerandomiseerde 7-daagse vierarmige studie met 41 patiënten met erosieve GORZ het genezingspercentage voor patiënten die sucralfaat met een hoge potentie gebruikten 80%. Het genezingspercentage na 7 dagen voor zuurtherapiegroepen was aanzienlijk lager: omeprazol (20 mg tweemaal daags) was 30% en voor ranitidine (150 mg tweemaal daags) en antacidumgroepen was genezing 0%. Blijkbaar beïnvloedt de plaatselijke coating van sucralfaat met een hoge potentie een mucosa-centrisch mechanisme voor genezing dat onverschillig lijkt voor maag-pH of blootstelling aan zuur. Bij vergelijking van de 7-daagse genezingssnelheid van sucralfaat met een hoge potentie met die van omeprazol was er een verbetering van 2,67 of 367% vergelijkbaar met die waargenomen wanneer sucralfaat met een hoge potentie wordt vergeleken met placebo waar er een verbetering van 2,34 of 334% was.

ERVARING MET HET GEBRUIK VAN HOGE KRACHTIG SUCRALFAAT VOOR MUCOSITIS IN DE MOND & VOEDINGSMIDDELEN BIJ STADIUM 4B HOOFD- EN HALSKANKER

Bij een 42-jarige hoofd-halspatiënt die gelijktijdig werd behandeld met paclitaxel, carboplatine en bestraling (201Gy), voorkwam sterk sucralfaat (HPS - ProThelial) mucositis, waardoor het standaard orale dieet kon worden voortgezet. De percutane maagsonde die chirurgisch was geplaatst in afwachting van mucositis graad 3-4 werd nooit door de patiënt gebruikt. Tijdens de behandeling met ProThelial ontwikkelde de patiënt nooit mucositis. Niet-conforme stopzetting van HPS door de patiënt halverwege de chemoradiatie leidde tot het optreden van orale en voedingsmucositis met oraal erytheem, misselijkheid en diarree. Twee dagen na hervatting van HPS verdwenen zowel orale als voedingsmucositis. Gedurende de hele behandeling met ProThelial werd een normaal oraal dieet gehandhaafd en was geen analgesie vereist voor mucositis. Patiënt meldde geen bijwerkingen tijdens HPS gedurende 6 weken.

HET WERKINGSMECHANISME VAN PROTHELIAL - VERSNELDE GENEZING

Sterk sucralfaat in gepolymeriseerde sucralfaatmalaatpasta heeft een werkingsmechanisme. Aangenomen wordt dat de efficiëntere gelaagdheid van gepolymeriseerde sucralfaatpasta een hechtende restrictieve micro-omgeving over de mucosale voering produceert, wat de activering van groeifactorreceptoren door groeifactor ten goede komt. Beperkende micro-omgevingen gegenereerd door verknoopte lagen van gepolymeriseerd sucralfaat "menigten" vrij bewegende groeifactor, waardoor de willekeurige bewegingen worden beperkt tot "pockets" die boven groeifactorreceptoren liggen. Door de beweging van de groeifactor ruimtelijk te beperken tot de nabijheid van zijn receptor, wordt de kans op activering van de receptorplaats vergroot. Deze apparaatactie leidt tot versnelde genezing.

HET WERKINGSMECHANISME VAN PROTHELIAL - OMKERING VAN PIJN, MISSELIJKHEID, BRAKEN EN DIARREE OP BASIS VAN MIJSMUISJES

De "pockets" aan het oppervlak van beperkende micro-omgevingen gecreëerd door de unieke gelaagdheid van Prothelial beïnvloeden waarschijnlijk de flux van ionen door mucosale receptoren die verantwoordelijk zijn voor pijn, misselijkheid, braken en neuro-secretoire diarree. Deze gespecialiseerde mucosale receptoren die door chemostraling worden geactiveerd, behouden hun activeringstoestand door middel van gated-ionfluxen over oppervlaktemembranen die naar het lumen van de darm zijn gericht. Het is waarschijnlijk dat dezelfde beperkende micro-omgevingen die groeifactoren naar de buurt van hun receptoren verdringen, ook de omringende ruimte beïnvloeden die beschikbaar is voor membranen voor ionenflux en -uitwisseling. Ruimtelijke beperking van de onmiddellijke oppervlakte-omgeving rond ion-gated receptoren langs het maagdarmkanaal heeft invloed op het vermogen van de receptor om de ionenfluxen te bestendigen die nodig zijn om de receptor "ingeschakeld" of gestimuleerd te houden. Fysiek beperkende micro-omgevingen die membranen van gestimuleerde receptoren omringen, putten de ionen uit die onmiddellijk beschikbaar zijn voor uitwisseling. Dit beperkt het vermogen van de receptor om "aan" te blijven. Het resultaat is de rust van het membraan en de vermindering van receptor-geassocieerde pijn, misselijkheid (daardoor braken) en neurosecretoire diarree, die allemaal worden veroorzaakt door chemoradiatietherapie.