ZeroTolerance Mucositis: Umgang mit oraler und alimentärer Mucositis mit hochwirksamem Sucralfat - ProThelial

ZIELE:

Primär

• Beobachten Sie das Auftreten von Mukositis bei Patienten, die ProThelial erhalten, bevor sich eine Mukositis durch Radiochemotherapie in der Mundhöhle, Speiseröhre, im Magen, Dünn- oder Dickdarm entwickelt.
• Beobachten Sie die Veränderung der Symptome und Anzeichen einer Mukositis gegenüber dem Ausgangswert bei Radiochemopatienten unter Prothelial, die eine Mukositis in Mundhöhle, Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm entwickelt haben.

Sekundär

• Von Patienten berichtete Qualität der Linderung durch ProThelial (Behandlungsteil) Verwendung der visuellen Analogskala für Schmerzen (PVAS) Verwendung der visuellen Analogskala für Schluckbeschwerden (DSVAS)
• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von ProThelial (Phase I nicht-orale Anwendungen)
• Beobachtung des Nebenwirkungsprofils von ProThelial unter Verwendung des von Patienten gemeldeten Fragebogens
• Um die Wirkung auf den Schmerz zu beobachten, wurden die Tage 1, 2, 4, 7, 14, 21 durch Schmerz-VAS bewertet
• Um die Wirkung auf orale Ulzerationen zu beobachten, wurden die Tage 1, 2, 4, 7, 14, 21 von OMAS bewertet
• Um die Wirkung auf die Symptome der Ösophagusmukositis zu beobachten, wurden die Tage 1, 2, 4, 7, 14, 21 unter Verwendung der visuellen Analogskala für Schluckbeschwerden bewertet
• Um die Wirkung auf die Symptome von Magen- und Dünndarmmukositis zu beobachten, wurden die Tage 1, 2, 4, 7, 14, 21 unter Verwendung der visuellen Analogskala für Übelkeit und der NCI-GI-Toxizitätsskala für Übelkeit, Erbrechen bewertet
• Um die Wirkung auf die Symptome einer Dickdarmmukositis zu beobachten, wurden die Tage 1, 2, 4, 7, 14, 21 anhand der NCI-GI-Toxizitätsskala für Dickdarmdurchfall untersucht

Tertiär

• Funktionsstatus vor und nach der Anwendung von ProThelial (ECOG/Karnofsky) bei Patienten mit Mukositis

UMRISS:

Dies ist eine multizentrische Beobachtungsstudie mit 3 Behandlungskohorten und 3 Präventionskohorten. Die Patienten werden nach Geschlecht, Alter, Behandlung, behandeltem Krebs (Art und Stadium), Vorhandensein, Art und Schweregrad einer Mukositis stratifiziert.

• Behandlung (aktive Mukositis): Die Patienten werden entsprechend der Art der aufgetretenen Mukositis gruppiert – oral/ösophageal, Magen/Dünndarm und Dickdarm.
• ▪ Arm 1 Patienten mit oroösophagealer Mukositis (mit Schmerzen, Erythem, Ulzeration und Schluckbeschwerden als hervorstechende Symptome/Anzeichen) (Phase I)
• ▪ Arm 2 Patienten mit Magen-/Dünndarm-Mukositis (verzögertes Übelkeitserbrechen als hervorstechendes Symptom/Anzeichen). (Phase I)
• ▪ Arm 3 Patienten mit Radiochemotherapie-Durchfall als hervorstechendes Symptom/Anzeichen. (Phase I)
• Prävention (keine Mukositis): Die Patienten werden nach Art der erwarteten Mukositis gruppiert – oral/ösophageal, Magen/Dünndarm und Dickdarm.
• ▪ Arm 4 Patienten, von denen erwartet wird, dass sie eine oroösophageale Mukositis entwickeln (mit Schmerzen, Erythem, Ulzeration und Schluckbeschwerden als hervorstechende Symptome/Anzeichen). (Phase IV)
• ▪ Arm 5 Patienten, bei denen eine Magen-/Dünndarm-Mukositis erwartet wird (verzögerte Übelkeit und Erbrechen als hervorstechendes Symptom/Zeichen) (Phase I)
• ▪ Arm 6 Patienten, bei denen erwartet wird, dass sie eine Chemotherapie-Diarrhöe als ihr hervorstechendes Symptom/Anzeichen entwickeln. (Phase I)

HINTERGRUND DER INTERVENTION: PROTHELIAL™ Polymerisierte hochwirksame Sucralfat-Malat-Paste

STANDARDPOTENZ VS HOCHPOTENZ SUCRALFAT BEI DER BEHANDLUNG VON MUCOSITIS

Nicht-polymerisiertes Sucralfat in Standardstärke wird von MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology) nicht zur Behandlung oder Vorbeugung von oraler oder alimentärer Mukositis empfohlen. Jedoch wurde hochwirksames polymerisiertes Sucralfat mit einer raschen Besserung und Vorbeugung von sowohl oraler als auch alimentärer Mukositis bei einem Patienten mit fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs in Verbindung gebracht, der gleichzeitig mit hochdosierter Chemobestrahlung behandelt wurde. Hochwirksames Sucralfat ist Standard-Sucralfat, das zu "Sucralfat-Folien" polymerisiert ist, die an der Schleimhaut haften und eine geordnete Schicht bilden, wodurch hohe Sucralfat-Konzentrationen lange nach der anfänglichen Dosisverabreichung erreicht und aufrechterhalten werden. Drei Stunden nach der Verabreichung hält hochwirksames Sucralfat eine 7-fach höhere Sucralfat-Oberflächenkonzentration auf normaler Schleimhaut und eine 23-fach höhere Konzentration auf entzündeter, ulzerierter Schleimhaut aufrecht. Im August 2013 genehmigte die FDA die Verwendung von ProThelial, einer polymerisierten hochwirksamen Sucralfatpaste, als Gerät zur Behandlung oraler Mukositis.

SCHNELLE HEILUNG DURCH STANDARDPOTENZ SUCRALFAT IN HOHEN DOSEN

Frühe Sucralfat-Untersuchungen zeigten, dass ungelöstes (also hochdosiertes) Sucralfat, das an der menschlichen Magenschleimhaut anhaftet, innerhalb von 10-60 Minuten schnelle Schleimhautveränderungen verursacht. Diese Veränderungen umfassten die Freisetzung von Schleim und Bikarbonat sowie Vakuolisierung und Exfoliation von oberflächlichen Enterozyten, die durch neu regenerierte Zellen ersetzt wurden. Es wurde beobachtet, dass Labortiere, denen hohe Dosen von Sucralfat in Standardstärke (das 3- bis 20-fache der Standarddosis von 14 mg/kg) verabreicht wurden, Magenverletzungen widerstehen, Schleimhautverletzungen schnell heilen und eine erhöhte Sekretion von luminalen Prostaglandinen, Schleim und Bicarbonat zeigen. Es wurde gezeigt, dass diese Schleimhautveränderungen mit der lokalen Expression von Wachstumsfaktorrezeptoren und der Sekretion von epidermalem Wachstumsfaktor in Verbindung stehen. Spätere Forschungen identifizierten, dass Sucralfat-vermittelte Schleimhautveränderungen von Wachstumsfaktoren abhängig sind. Unabhängige Forscher kamen zu dem Schluss, dass Sucralfat die Wachstumsfaktor-vermittelte Schleimhautheilung beschleunigt, obwohl der Mechanismus unklar ist.

SCHNELLE HEILUNG DURCH HOCHWIRKSAMES SUCRALFAT, DAS IN NIEDRIGEN DOSEN GEGEBEN WIRD

Hochwirksames Sucralfat ist der Wirkstoff von ProThelial. Bei Standarddosen von 14 mg/kg verursacht hochwirksames Sucralfat eine 7- bis 23-fache Hyperkonzentration von Sucralfat auf der Schleimhaut. In einer placebokontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studie mit 60 Patienten gab es eine 28-tägige Heilungsrate von 87,7 % der GERD-Erosionen (im Vergleich zu 37,7 % unter Placebo) bei Patienten, die hochwirksames Sucralfat mit 1,5 g zweimal täglich einnahmen. Dies stellte eine 2,34-fache oder 334 %ige Verbesserung der Heilung gegenüber Placebo dar. Ösophaguserosionen in beiden Behandlungsgruppen wurden unbehandelter Magensäure ausgesetzt, was die mit hochwirksamem Sucralfat beobachteten Ergebnisse umso bemerkenswerter macht.

In ähnlicher Weise betrug in einer randomisierten 7-tägigen vierarmigen Studie mit 41 Patienten mit erosiver GERD die Heilungsrate bei Patienten, die hochwirksames Sucralfat einnahmen, 80 %. Die 7-Tage-Heilungsrate für Säure-Therapie-Gruppen waren erheblich niedriger: Omeprazol (20 mg bid) war 30 % und für Ranitidin (150 mg bid) und Antacida-Gruppen Heilung war 0 %. Anscheinend beeinflusst die topische Beschichtung mit hochwirksamem Sucralfat einen schleimhautzentrierten Heilungsmechanismus, der gegenüber Magen-pH-Wert oder Säureexposition gleichgültig zu sein scheint. Beim Vergleich der 7-Tage-Heilungsrate von hochwirksamem Sucralfat mit der von Omeprazol ergab sich eine 2,67- oder 367-prozentige Verbesserung, ähnlich wie beim Vergleich von hochwirksamem Sucralfat mit Placebo, wo eine 2,34-fache oder 334-prozentige Verbesserung zu verzeichnen war.

ERFAHRUNG MIT DER VERWENDUNG VON HOCHPOTENZEM SUCRALFAT BEI ORALER & ALIMENTÄRER MUCOSITIS BEI KOPF- UND HALSKREBS IM STADIUM 4B

Bei einem 42-jährigen Kopf-Hals-Patienten, der gleichzeitig mit Paclitaxel, Carboplatin und Bestrahlung (201 Gy) behandelt wurde, verhinderte hochwirksames Sucralfat (HPS – ProThelial) eine Mukositis und ermöglichte die Fortsetzung der oralen Standarddiät. Die perkutane Magensonde, die chirurgisch in Erwartung einer Mukositis Grad 3-4 gelegt wurde, wurde von der Patientin nie verwendet. Während der Behandlung mit ProThelial entwickelte der Patient nie eine Mukositis. Das nicht konforme Absetzen von HPS durch den Patienten während der Chemo-Bestrahlung führte zum Auftreten einer oralen und alimentären Mukositis mit oralem Erythem, Übelkeit und Durchfall. Zwei Tage nach der Wiederaufnahme von HPS verschwanden sowohl die orale als auch die alimentäre Mukositis. Während der Behandlung mit ProThelial wurde eine normale orale Ernährung beibehalten und es war keine Analgesie bei Mukositis erforderlich. Der Patient berichtete über keine unerwünschten Ereignisse während der 6-wöchigen Behandlung mit HPS.

PROTHELIALS WIRKUNGSMECHANISMUS – BESCHLEUNIGTE HEILUNG

Hochwirksames Sucralfat in polymerisierter Sucralfat-Malat-Paste hat einen Vorrichtungs-Wirkungsmechanismus. Es wird angenommen, dass die effizientere Schichtung von polymerisierter Sucralfatpaste eine anhaftende restriktive Mikroumgebung über der Schleimhautauskleidung erzeugt, was die Aktivierung von Wachstumsfaktorrezeptoren durch Wachstumsfaktor begünstigt. Restriktive Mikroumgebungen, die durch vernetzte Schichten aus polymerisiertem Sucralfat-"Massen"-Wachstumsfaktor erzeugt werden, der seine zufälligen Bewegungen auf "Taschen" beschränkt, die über Wachstumsfaktorrezeptoren liegen. Die räumliche Begrenzung der Bewegung des Wachstumsfaktors auf die Nähe seines Rezeptors erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Aktivierung der Rezeptorstelle. Diese Geräteaktion führt zu einer beschleunigten Heilung.

DER WIRKUNGSMECHANISMUS DES PROTHELIALS-GERÄTS - BESEITIGUNG VON SCHLEIMBASIS-BASIERTEN SCHMERZEN, ÜBELKEIT, ERBRECHEN UND DURCHFALL

Die Oberflächen-"Taschen" restriktiver Mikroumgebungen, die durch die einzigartige Schichtung von Prothelial geschaffen werden, beeinflussen wahrscheinlich den Ionenfluss über die Schleimhautrezeptoren, die für Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und neurosekretorischen Durchfall verantwortlich sind. Diese spezialisierten Schleimhautrezeptoren, die durch Chemostrahlung getriggert werden, halten ihren Aktivierungszustand durch Gated-Ion-Flüsse über Oberflächenmembranen aufrecht, die dem Lumen des Darms zugewandt sind. Es ist wahrscheinlich, dass dieselben restriktiven Mikroumgebungen, die Wachstumsfaktoren in die Nähe ihrer Rezeptoren drängen, auch den umgebenden Raum beeinflussen, der den Membranen für Ionenfluss und -austausch zur Verfügung steht. Die räumliche Begrenzung der unmittelbaren Oberflächenumgebung, die ionengesteuerte Rezeptoren entlang des Magen-Darm-Trakts umgibt, wirkt sich auf die Fähigkeit des Rezeptors aus, die Ionenflüsse aufrechtzuerhalten, die erforderlich sind, um den Rezeptor "eingeschaltet" oder stimuliert zu halten. Physikalisch restriktive Mikroumgebungen, die Membranen von stimulierten Rezeptoren umgeben, erschöpfen die Ionen, die ihnen unmittelbar für den Austausch zur Verfügung stehen. Dies begrenzt die Fähigkeit des Rezeptors, "eingeschaltet" zu bleiben. Das Ergebnis ist die Beruhigung der Membran und die Verringerung von Rezeptor-assoziiertem Schmerz, Übelkeit (dadurch Erbrechen) und neurosekretorischem Durchfall, die alle durch Radiochemotherapie ausgelöst werden.