Мукозит ZeroTolerance: лечение орального и алиментарного мукозита с помощью высокоэффективного сукральфата - ProThelial

ЦЕЛИ:

Начальный

• Наблюдайте за частотой возникновения мукозита у пациентов, получающих Протелиал, до развития химиолучевого мукозита в ротовой полости, пищеводе, желудке, тонкой или толстой кишке.
• Наблюдайте за изменением по сравнению с исходным уровнем симптомов и признаков мукозита у химиолучевых пациентов, получающих Prothelial, у которых развился мукозит в ротовой полости, пищеводе, желудке, тонкой или толстой кишке.

Среднее

• Качество облегчения, о котором сообщает пациент, с помощью ProThelial (лечебная часть) С использованием визуальной аналоговой шкалы боли (PVAS) С использованием визуальной аналоговой шкалы затрудненного глотания (DSVAS)
• Оценить безопасность и переносимость ProThelial (Фаза I неперорального применения)
• Для наблюдения за профилем нежелательных явлений ProThelial с использованием опросника, сообщаемого пациентами.
• Наблюдать влияние на боль, оцененную в день 1, 2, 4, 7, 14, 21 по ВАШ боли.
• Наблюдать влияние на язвы в полости рта, оцененные на 1, 2, 4, 7, 14, 21 день с помощью OMAS.
• Для наблюдения за влиянием на симптомы мукозита пищевода, оцененного на 1, 2, 4, 7, 14, 21 день с использованием визуальной аналоговой шкалы затрудненного глотания.
• Чтобы наблюдать влияние на симптомы мукозита желудка и тонкого кишечника, оцененные на 1, 2, 4, 7, 14, 21 день с использованием визуальной аналоговой шкалы тошноты и шкалы токсичности желудочно-кишечного тракта NCI для тошноты, рвоты.
• Для наблюдения за влиянием на симптомы мукозита толстой кишки, оцененные на 1, 2, 4, 7, 14, 21 день по шкале токсичности NCI GI для толстокишечной диареи.

третичный

• Функциональный статус до и после применения ProThelial (ECOG/Karnofsky) у пациентов с мукозитом

КОНТУР:

Это многоцентровое обсервационное исследование с 3 когортами лечения и 3 когортами профилактики. Пациентов стратифицируют по полу, возрасту, лечению, раку, находящемуся на лечении (тип и стадия), наличию, типу и тяжести мукозита.

• Лечение (активный мукозит): Пациенты сгруппированы в соответствии с типом перенесенного мукозита - оральный/пищеводный, желудочный/тонкий и ободочный.
• ▪ Группа 1 Пациенты с ороэзофагеальным мукозитом (с болью, эритемой, изъязвлением и затрудненной болью при глотании в качестве выраженного симптома/признаков) (Фаза I)
• ▪ Группа 2. Пациенты с мукозитом желудка/тонкого кишечника (отсроченная тошнота и рвота как выраженный симптом/признак). (Этап I)
• ▪ Группа 3. Пациенты с химиолучевой диареей в качестве ярко выраженного симптома/признака. (Этап I)
• Профилактика (отсутствие мукозита): пациенты группируются в соответствии с типом предполагаемого мукозита - оральный/пищеводный, желудочный/тонкий и ободочный.
• ▪ Группа 4. Пациенты с подозрением на развитие эзофагеального мукозита (с болью, эритемой, изъязвлением и затрудненной болью при глотании в качестве выраженного симптома/признаков). (Этап IV)
• ▪ Группа 5 Пациенты с подозрением на развитие мукозита желудка/тонкого кишечника (отсроченная тошнота и рвота как выраженный симптом/признак) (Фаза I)
• ▪ Группа 6. У пациентов ожидается развитие химиолучевой диареи в качестве основного симптома/признака. (Этап I)

ПРЕДПОСЫЛКИ ВМЕШАТЕЛЬСТВА: PROTHELIAL™ Высокоэффективная полимеризованная паста из сукральфата малата

СТАНДАРТНАЯ ПОТЕНЦИЯ ПРОТИВ ВЫСОКОЙ ПОТЕНЦИИ СУКРАЛЬФАТА ПРИ УПРАВЛЕНИИ МУКОЗИТОМ

Неполимеризованный сукральфат стандартной активности не рекомендуется MASCC/ISOO (Многонациональная ассоциация поддерживающей терапии при раке/Международное общество онкологии полости рта) для лечения или профилактики мукозита, орального или алиментарного. Однако высокоэффективный полимеризованный сукральфат был связан с быстрым улучшением состояния и предотвращением как орального, так и алиментарного мукозита у пациента с прогрессирующим раком головы и шеи, получавшего одновременно высокодозную химиолучевую терапию. Высокоэффективный сукральфат представляет собой стандартный сукральфат, полимеризованный в «листы сукральфата», которые прилипают и образуют упорядоченный слой на слизистой оболочке, достигая и поддерживая повышенные концентрации сукральфата в течение длительного времени после введения начальной дозы. Через три часа после введения высокоэффективный сукральфат поддерживает в 7 раз большую поверхностную концентрацию сукральфата на нормальной слизистой оболочке и в 23 раза большую концентрацию на воспаленной, изъязвленной слизистой оболочке. В августе 2013 года FDA разрешило использование ProThelial, полимеризованной высокоэффективной пасты сукральфата, в качестве средства для лечения орального мукозита.

БЫСТРОЕ ИСЦЕЛЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ СТАНДАРТНОЙ ПОТЕНЦИИ SUCRALFATE В ВЫСОКИХ ДОЗАХ

Ранние исследования сукральфата показали, что нерастворенный (а значит, высокая концентрация) сукральфат, прилипший к слизистой оболочке желудка человека, вызывал быстрые изменения слизистой в течение 10-60 минут. Эти изменения включали высвобождение слизи и бикарбоната, а также вакуолизацию и эксфолиацию поверхностных энтероцитов, которые замещались вновь регенерированными клетками. У лабораторных животных, получавших высокие дозы сукральфата стандартной активности (в 3-20 раз превышающие стандартную дозу 14 мг/кг), наблюдалось сопротивление повреждению желудка, быстрое заживление повреждений слизистой оболочки и повышенная секреция просветных простагландинов, слизи и бикарбоната. Было показано, что эти изменения слизистой оболочки связаны с локальной экспрессией рецепторов фактора роста и секрецией эпидермального фактора роста. Более поздние исследования показали, что изменения слизистой оболочки, опосредованные сукральфатом, зависят от фактора роста. Независимые исследователи пришли к выводу, что сукральфат ускоряет опосредованное фактором роста заживление слизистой оболочки, хотя механизм этого неясен.

БЫСТРОЕ ИСЦЕЛЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОГО СУКРАЛЬФАТА, ПРИМЕНЯЕМОГО В НИЗКИХ ДОЗАХ

Высокоэффективный сукральфат является активным ингредиентом ProThelial. В стандартных дозах 14 мг/кг высокоэффективный сукральфат вызывает 7-23-кратную гиперконцентрацию сукральфата на слизистой оболочке. В плацебо-контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании с участием 60 пациентов за 28 дней наблюдалась 87,7% скорость заживления эрозий ГЭРБ (по сравнению с 37,7% в группе плацебо) у пациентов, принимавших высокоэффективный сукральфат в дозе 1,5 г два раза в день. Это представляет собой 2,34-кратное или 334% улучшение заживления по сравнению с плацебо. Эрозии пищевода в обеих группах лечения подвергались воздействию необработанной желудочной кислоты, что делает результаты, наблюдаемые с высокоактивным сукральфатом, гораздо более примечательными.

Аналогичным образом, в рандомизированном 7-дневном четырехгрупповом исследовании с участием 41 пациента с эрозивной ГЭРБ скорость заживления у пациентов, получавших высокоэффективный сукральфат, составила 80%. Скорость заживления в течение 7 дней в группах кислототерапии была значительно ниже: омепразол (20 мг два раза в день) составлял 30%, а в группах ранитидина (150 мг два раза в день) и антацидов заживление составляло 0%. По-видимому, местное покрытие высокоактивным сукральфатом влияет на механизм заживления, ориентированный на слизистую оболочку, который, по-видимому, не зависит от рН желудка или воздействия кислоты. При сравнении 7-дневной скорости заживления сильнодействующего сукральфата и омепразола было отмечено улучшение на 2,67 или 367%, подобное наблюдаемому при сравнении сильнодействующего сукральфата с плацебо, где улучшение было в 2,34 раза или на 334%.

ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОГО СУКРАЛЬФАТА ПРИ ОРАЛЬНОМ И ПИЩЕВОМ МУКОЗИТЕ ПРИ СТАДИИ 4В РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ

У 42-летнего пациента головы и шеи, получавшего одновременно паклитаксел, карбоплатин и облучение (201 Гр), высокоэффективный сукральфат (HPS - ProThelial) предотвратил мукозит, позволив продолжить стандартную пероральную диету. Чрескожная желудочная трубка, установленная хирургическим путем в ожидании мукозита 3-4 степени, пациентом никогда не использовалась. Во время приема ProThelial у пациента ни разу не развился мукозит. Некомпетентное прекращение ГФС пациентом на полпути химиолучевого лечения привело к возникновению орального и алиментарного мукозита с эритемой полости рта, тошнотой и диареей. Через два дня после возобновления ГФС исчез как оральный, так и алиментарный мукозит. На протяжении всего лечения препаратом Протелиал поддерживалась нормальная пероральная диета, и обезболивание при мукозите не требовалось. Пациент не сообщил об отсутствии нежелательных явлений во время приема HPS в течение 6 недель.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ УСТРОЙСТВА PROTHELIAL - УСКОРЕННОЕ ИСЦЕЛЕНИЕ

Высокоэффективный сукральфат в полимеризованной пасте из малата сукральфата имеет механизм действия устройства. Предполагается, что более эффективное наслоение полимеризованной сукральфатной пасты создает адгезионную ограничительную микросреду на слизистой оболочке, что способствует активации рецепторов фактора роста фактором роста. Ограничивающие микроокружения, образованные сшитыми слоями полимеризованного сукральфата, «толпят» свободно движущийся фактор роста, ограничивая его беспорядочные движения «карманами», расположенными над рецепторами фактора роста. Пространственное ограничение движения фактора роста вблизи его рецептора повышает шансы на активацию рецепторного участка. Действие этого устройства приводит к ускоренному заживлению.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРОТЕЛИАЛЬНОГО УСТРОЙСТВА - ИЗМЕНЕНИЕ БОЛИ, ТОШНОТЫ, РВОТЫ И ДИАРЕИ НА СЛИЗИСТОЙ Оболочке

Поверхностные «карманы» рестриктивной микросреды, созданные уникальным наслоением Prothelial, вероятно, влияют на поток ионов через слизистые рецепторы, ответственные за боль, тошноту, рвоту и нейросекреторную диарею. Эти специализированные рецепторы слизистой оболочки, запускаемые химиолучевым облучением, поддерживают свое состояние активации посредством потоков гейт-иона через поверхностные мембраны, обращенные к просвету кишечника. Вероятно, что те же ограничительные микроокружения, которые вытесняют факторы роста вблизи их рецепторов, также влияют на окружающее пространство, доступное мембранам для ионного потока и обмена. Пространственное ограничение непосредственной поверхностной среды, окружающей ионозависимые рецепторы вдоль желудочно-кишечного тракта, влияет на способность рецептора поддерживать потоки ионов, необходимые для поддержания «включенного» или стимулированного рецептора. Физически ограниченное микроокружение, окружающее мембраны стимулируемых рецепторов, истощает ионы, немедленно доступные для обмена. Это ограничивает способность рецептора оставаться «включенным». Результатом является успокоение мембраны и уменьшение связанной с рецептором боли, тошноты (тем самым рвоты) и нейросекреторной диареи, которые вызываются химиолучевой терапией.