Nulltoleranseslimhinnebetennelse: Håndtering av oral og fordøyelsesslimhinnebetennelse med høypotenssukralfat - ProThelial

MÅL:

Hoved

• Observer forekomsten av mukositt hos pasienter som får ProThelial før de utvikler kjemoradiasjonsslimhinnebetennelse i munnhulen, spiserøret, magesekken, tynn- eller tykktarmen.
• Observer endringen fra baseline i symptomer og tegn på mukositt hos kjemoradiasjonspasienter på Prothelial som har utviklet slimhinnebetennelse i munnhulen, spiserøret, magesekken, tynn- eller tykktarmen.

Sekundær

• Pasientrapportert lindringskvalitet av ProThelial (behandlingsdel) Bruke Pain Visual Analogue Scale (PVAS) Bruke problemer med å svelge Visual Analogue Scale (DSVAS)
• For å evaluere sikkerheten og toleransen til ProThelial (fase I ikke-oral bruk)
• For å observere bivirkningsprofilen til ProThelial ved hjelp av pasientrapportert spørreskjema
• For å observere effekt på smerte vurdert dag 1, 2,4,7,14,21 av Pain VAS
• For å observere effekt på orale sårdannelser vurdert dag 1, 2,4,7,14,21 av OMAS
• For å observere effekt på symptomer på esophageal mukositt vurdert dag 1, 2, 4, 7, 14, 21 ved å bruke svelgevansker Visual Analog Scale
• For å observere effekt på symptomer på mage- og tynntarmsslimhinnebetennelse vurdert dag 1,2,4,7,14,21 ved bruk av Nausea Visual Analogue Scale og NCI GI Toxicity Scale for Kvalme, oppkast
• For å observere effekt på symptomer på tykktarmsslimhinnebetennelse vurdert dag 1,2,4,7,14,21 av NCI GI toksisitetsskala for kolondiaré

Tertiær

• Funksjonsstatus før og etter bruk av ProThelial (ECOG/Karnofsky) hos pasienter med mukositt

OVERSIKT:

Dette er en multisenter observasjonsstudie med 3 behandlingskohorter og 3 forebyggingskohorter. Pasientene er stratifisert etter kjønn, alder, behandling, kreft under behandling (type og stadium), tilstedeværelse, type og alvorlighetsgrad av mukositt.

• Behandling (aktiv mukositt): Pasientene grupperes i henhold til typen mukositt som oppleves - oral/øsofagus, mage/tynntarm og tykktarm.
• ▪ Arm 1 Pasienter med orøsofageal mukositt (med smerte, erytem, ​​sårdannelse og vanskelig smerte ved svelging som fremtredende symptom/tegn) (Fase I)
• ▪ Arm 2 Pasienter med gastrisk/tynntarmsslimhinnebetennelse (forsinket kvalmeoppkast som fremtredende symptom/tegn). (Fase I)
• ▪ Arm 3 Pasienter med kjemoradiasjonsdiaré som fremtredende symptom/tegn. (Fase I)
• Forebygging (ingen mukositt): Pasienter grupperes i henhold til forventet type mukositt - oral/øsofagus, mage/tynntarm og tykktarm.
• ▪ Arm 4 Pasienter som forventes å utvikle orøsofageal mukositt (med smerte, erytem, ​​sårdannelse og vanskelig smerte ved svelging som fremtredende symptom/tegn). (Fase IV)
• ▪ Arm 5 Pasienter som forventes å utvikle gastrisk/tynntarmsslimhinnebetennelse (forsinket kvalme oppkast som fremtredende symptom/tegn) (Fase I)
• ▪ Arm 6 Pasienter forventet å utvikle kjemoradiasjonsdiaré som deres fremtredende symptom/tegn. (Fase I)

BAKGRUNN OM INTERVENSJON: PROTHELIAL™ Polymerisert høypotens sukralfatmalatpasta

STANDARD POTENS VS HØY POTENS SUKRALFAT I HÅNDTERING AV MUKOSITT

Ikke-polymerisert sukralfat med standard styrke anbefales ikke av MASCC/ISOO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/ International Society of Oral Oncology) for behandling eller forebygging av slimhinnebetennelse, oral eller fordøyelsesbetennelse. Imidlertid har høypotens polymerisert sukralfat blitt assosiert med rask bedring og forebygging av både oral og fordøyelsesslimhinnebetennelse hos en pasient med avansert hode-halskreft behandlet samtidig med høydose kjemo-stråling. Sukralfat med høy styrke er standard sukralfat polymerisert til "sukralfatark" som fester seg og har et ordnet lag på slimhinnen og oppnår og opprettholder forhøyede konsentrasjoner av sukralfat lenge etter den første doseadministrasjonen. Tre timer etter administrering opprettholder høypotens sukralfat en 7 ganger større overflatekonsentrasjon av sukralfat på normal slimhinne og en 23 ganger større konsentrasjon på betent, sårformet slimhinne. I august 2013 godkjente FDA bruken av ProThelial, en polymerisert høypotens sukralfatpasta, som en enhet for behandling av oral mukositt.

RASK HELING VED STANDARD POTENS SUKRALFAT VED HØYE DOSER

Tidlige sukralfatundersøkelser viste at uoppløst (dermed høy dosekonsentrasjon) sukralfat adherent til den humane mageslimhinnen forårsaket raske slimhinneendringer i løpet av 10-60 minutter. Disse endringene inkluderte frigjøring av slim og bikarbonat samt vakuolisering og eksfoliering av overfladiske enterocytter som ble erstattet av nyregenererte celler. Laboratoriedyr som fikk høye doser av standard styrkesukralfat (3-20 ganger standarddosen på 14 mg/kg) ble observert å motstå mageskader, raskt helbrede slimhinneskader og viste økt sekresjon av luminale prostaglandiner, slim og bikarbonat. Disse slimhinneendringene ble vist å være knyttet til det lokale uttrykket av vekstfaktorreseptorer og utskillelsen av epidermal vekstfaktor. Senere forskning identifiserte at sukralfat-medierte slimhinneforandringer er avhengig av vekstfaktor. Uavhengige etterforskere har konkludert med at sukralfat akselererer vekstfaktormediert slimhinneheling, selv om mekanismen er uklar.

RASK HELING VED HØY POTENS SUKRALFAT GIST I LAVE DOSER

Sukralfat med høy styrke er den aktive ingrediensen i ProThelial. Ved standard 14 mg/kg doser forårsaker høypotens sukralfat en 7-23 ganger hyperkonsentrasjon av sukralfat på slimhinnen. I en placebokontrollert, dobbeltblindet multisenterstudie som involverte 60 pasienter, var det en 28 dagers 87,7 % helingsrate av GERD-erosjoner (sammenlignet med placebos 37,7 %) hos pasienter som brukte høypotens sukralfat på 1,5 gram to ganger daglig. Dette representerte en 2,34 ganger eller 334 % forbedring i tilheling i forhold til placebo. Esofaguserosjoner i begge behandlingsgruppene ble utsatt for ubehandlet magesyre, noe som gjorde resultatene observert med sukralfat med høy styrke så mye mer bemerkelsesverdige.

Tilsvarende, i en randomisert 7-dagers fire-arms studie som involverte 41 pasienter med erosiv GERD, var tilhelingshastigheten for pasienter som brukte høypotens sukralfat 80 %. Tilhelingshastigheten på 7 dager for syreterapigrupper var betydelig lavere: omeprazol (20 mg to ganger daglig) var 30 % og for ranitidin (150 mg to ganger daglig) og syrenøytraliserende grupper var helingen 0 %. Tilsynelatende påvirker det aktuelle belegget av høypotens sukralfat en slimhinnesentrisk mekanisme for helbredelse som virker likegyldig til mage-pH eller syreeksponering. Ved å sammenligne 7-dagers tilhelingshastighet av høypotenssukralfat med omeprazol, var det en forbedring på 2,67 eller 367 % tilsvarende det som sees når høypotenssukralfat sammenlignes med placebo hvor det var en 2,34 ganger eller 334 % forbedring.

ERFARING Å BRUKE HØY POTENS SUKRALFAT FOR ORAL OG MALMENTAR MUCOSITIT I STAGE 4B HODE- OG NAKKEkreft

Hos en 42-årig hode- og nakkepasient som ble behandlet samtidig med paklitaksel, karboplatin og stråling (201Gy), forhindret høypotens sukralfat (HPS - ProThelial) slimhinnebetennelse, noe som muliggjorde videreføring av standard oral diett. Den perkutane magesonden kirurgisk plassert i påvente av grad 3-4 mukositt ble aldri brukt av pasienten. Mens han var på ProThelial, utviklet pasienten aldri mukositt. Ikke-kompatibel seponering av HPS av pasienten midtveis i kjemostråling førte til oppkomsten av oral og alimentær mukositt med oral erytem, ​​kvalme og diaré. To dager etter gjenopptakelse av HPS forsvant både oral og alimentær mukositt. Gjennom hele behandlingen med ProThelial ble et normalt oralt kosthold opprettholdt og ingen smertelindring var nødvendig for mukositt. Pasienten rapporterte ingen bivirkninger mens han var på HPS i 6 uker.

PROTHELIALS ENHET HANDLINGSMEKANISME - HURTIG HELING

Sukralfat med høy styrke i polymerisert sukralfatmalatpasta har en virkemekanisme. Det antas at den mer effektive lagdelingen av polymerisert sukralfatpasta produserer adherent restriktivt mikromiljø over slimhinnen som fordeler aktiveringen av vekstfaktorreseptorer ved vekstfaktor. Restriktive mikromiljøer generert av tverrbundne lag av polymerisert sukralfat "mengder" frittgående vekstfaktor, og begrenser dens tilfeldige bevegelser til "lommer" som ligger over vekstfaktorreseptorer. Romlig begrensning av vekstfaktorens bevegelse i nærheten av reseptoren øker sjansene for aktivering av reseptorsted. Denne enhetens handling fører til fremskyndet helbredelse.

PROTHELIALS ENHET HANDLINGSMEKANISME - REVERSE SLIMhinne-BASERT SMERTER, KVALMELSE, BREKNINGER OG DIARÉ

Overflate-"lommene" av restriktive mikromiljøer skapt av Prothelials unike lagdeling påvirker sannsynligvis fluksen av ioner over slimhinnereseptorer som er ansvarlige for smerte, kvalme, oppkast og nevro-sekretorisk diaré. Disse spesialiserte slimhinnereseptorene utløst av kjemostråling opprettholder sin aktiveringstilstand ved hjelp av gated-ion-flukser over overflatemembraner som vender mot lumen i tarmen. Det er sannsynlig at de samme restriktive mikromiljøene som samler vekstfaktorer i nærheten av reseptorene deres, også påvirker det omkringliggende rommet som er tilgjengelig for membraner for ionefluks og utveksling. Romlig begrensning av det umiddelbare overflatemiljøet rundt ion-gatede reseptorer langs GI-kanalen påvirker reseptorens evne til å opprettholde ionestrømmene som kreves for å holde reseptoren "slått på" eller stimulert. Fysisk restriktive mikromiljøer som omgir membraner av stimulerte reseptorer tømmer ionene som er umiddelbart tilgjengelige for utveksling. Dette begrenser reseptorens evne til å holde seg "på". Resultatet er membranens hvile og reduksjon av reseptorassosierte smerter, kvalme (derved oppkast) og nevrosekretorisk diaré, som alle utløses av cellegiftbehandling.