直肠癌的放化疗或近距离放射治疗 (CORRECT)

局部晚期直肠癌仍然是美国的主要肿瘤学问题，2011 年诊断出约 40,000 例新病例。 对于 II/III 期直肠癌，辅助化放疗和全直肠系膜切除术 (TME) 代表了过去 30 年来提高治愈率的主要治疗进展。

在 TME 的背景下，一项针对 II/III 期直肠癌患者的具有里程碑意义的德国 III 期试验将基于 5FU 的新辅助化放疗 (NCRT) 确定为优于术后给予相同方案的护理标准。 与术后治疗相比，术前组显示出更好的局部控制（6% 对 13% p=0.006）、8% 的完全病理反应、更高的括约肌保留率和更少的 3 级毒性。 然而，无病生存率和总生存率（分别为 76% 和 74%）没有差异，因为超过 1/3 的患者远处转移率很高（5 年 DM 36 比 38%，p=0.84）。 重要的是，那些获得病理完全反应的患者远处转移率降低，无病生存率提高。 该方案的缺点包括 27% 的患者出现 3 级或 4 级急性毒性、术后化疗的依从率低 (27-50%) 以及长期研究显示肛门直肠功能总体下降。

鉴于 TME 手术系列报道的出色局部区域控制，一些试验已经调查了某些患者是否可以免于术前放疗。 荷兰和英国研究人员进行的两项大型随机试验表明，与仅接受 TME 手术治疗的患者相比，术前短程大分割 EBRT（25 Gy，分 5 次）随后进行 TME 手术可使局部区域复发率降低 2/3。 在荷兰试验中，中段和远端直肠癌患者最有可能从放疗中获益。 在这些患者中，术前放疗显示可将局部区域复发率降低 5 倍（10% 至 2%）；然而，大分割术前 EBRT 方案与急性和慢性发病率显着增加有关。 事实上，荷兰的研究表明，与单独手术相比，受照射的患者在腹会阴切除术后会阴伤口愈合问题更多（29% 对 19%）、肛门括约肌功能障碍恶化以及与辐射相关的更严重的长期影响男性 (p=0.004) 和女性 (p<0.002) 的性功能。 此外，同事们报告说，对那些接受括约肌保留的患者的肠功能产生了持续的负面影响。 在回顾瑞典短期术前 EBRT 直肠癌试验的长期数据时，Birgisson 还报告说，与仅接受手术的患者 (4.3%) 相比，接受术前放疗的患者继发性肿瘤的发生率 (9.5%) 更高。

解决远处转移风险和辅助全身化疗（在 NCRT 之后）依从性差的现代方法已经在治疗方案的早期纳入了较新的有效化疗药物。 例如，奥沙利铂已成为研究最广泛的药物之一，因为它在结肠癌的转移性和辅助性治疗中与 5-氟尿嘧啶和亚叶酸 (FOLFOX) 联合使用时已证明有效。 与标准 NCRT 相比，将奥沙利铂添加到基于标准 5-FU 的 NCRT 的初始 II 期研究似乎显示出改善的病理完全反应率。 然而，两项 III 期试验清楚地表明，在基于 5FU 的 NCRT 期间添加奥沙利铂不会显着改善病理完全反应、局部区域控制、远处转移或生存，但确实会使急性 3-4 级毒性增加两到三倍。

限制外照射放射治疗毒性的一种方法是使用调强放射治疗 (IMRT)。 IMRT 可以限制正常直肠（肿瘤上方和下方）和周围危及器官 (OAR)（如膀胱和性器官）的辐射剂量。 IMRT 利用多束辐射来治疗直肠肿瘤加上切缘并限制对 OAR 的剂量。 虽然 IMRT 减少了对正常结构的辐射剂量，但它需要额外的 2-3 cm 边缘用于显微扩展（临床治疗体积 = CTV）、设置错误和直肠运动（计划治疗体积 = PTV）。 此外，IMRT 仍然需要 5-6 周的放疗和同步化疗，比适形放疗昂贵得多，并且在 IMRT 所需技术的获取受限的国家尤其令人望而却步。 根据 RTOG 0822 等的初步结果，IMRT 相对于标准 NCRT 是否在 pCR、毒性率和 QOL 方面具有统计学意义的改善仍有待确定。

一种限制辐射毒性的新方法是使用高剂量率直肠内近距离放射治疗 (Endo-HDR)。 Endo-HDR 涉及在直肠内放置一个硅多导管涂药器，以将大剂量输送到直肠肿瘤和直肠系膜，并快速减少到周围器官的剂量。 将连接到导线的铱 192 高剂量率近距离放射治疗源插入每个导管，以对肿瘤进行高剂量放射治疗。 高剂量率近距离放射治疗已在各种恶性肿瘤（前列腺、子宫、肉瘤、头颈）中得到很好的应用，可以在短时间内增加对肿瘤的辐射剂量，同时保护正常组织。 与 NCRT 和 IMRT 相比，Endo-HDR 无需穿过周围的正常组织和器官，即可在内部对肿瘤进行治疗。 它需要较小的肿瘤边缘（CTV/PTV = ~ 1 cm），因为涂药器位于肿瘤上方的基准引导下，不需要器官运动的边缘，从而可以更大程度地保护 OAR。 此外，暴露于高剂量放射治疗的直肠区域在切除时通过手术切除，这进一步减少了慢性毒性。 可以幸免的重要结构包括骨髓、小肠、膀胱、自主神经、性器官、肛门括约肌和皮肤。 考虑到 1/3 的患者会发生转移，限制骨髓毒性可能有助于更好地依从全身治疗，并允许更好的治疗策略来针对全身复发。 Endo-HDR 的另一个明显优势是缩短了治疗时间（1 周对 6 周）。 因此，Endo-HDR 为可能受益于新辅助治疗但地理位置远离放射中心、老年人或身体虚弱的患者提供了主要的后勤优势。