Химиолучевая или брахитерапия рака прямой кишки (CORRECT)

Местно-распространенная карцинома прямой кишки остается серьезной онкологической проблемой в Соединенных Штатах: в 2011 году было диагностировано около 40 000 новых случаев. Для рака прямой кишки стадии II/III адъювантная химиолучевая терапия и тотальное мезоректальное иссечение (ТМЭ) представляют собой основные достижения в лечении, которые увеличили показатели излечения за последние 30 лет.

В условиях TME знаковое немецкое исследование фазы III пациентов с раком прямой кишки стадии II / III установило неоадъювантную химиолучевую терапию на основе 5FU (NCRT) в качестве стандарта лечения по той же схеме, назначаемой после операции. Дооперационная группа показала лучший локальный контроль (6% против 13%, p = 0,006), полный патологический ответ 8%, более высокую степень сохранения сфинктера и меньшую токсичность 3 степени по сравнению с послеоперационным лечением. Тем не менее, безрецидивная и общая выживаемость (76% против 74% соответственно) не различались из-за высокой частоты отдаленных метастазов, возникающих более чем у 1/3 пациентов (5 лет DM 36 против 38%, p = 0,84). Важно отметить, что у тех, кто достиг полного патологического ответа, была снижена частота отдаленных метастазов и улучшена безрецидивная выживаемость. Недостатки схемы включают острую токсичность 3 или 4 степени у 27% пациентов, низкие показатели приверженности к послеоперационной химиотерапии (27–50%) и общее снижение аноректальной функции, показанное в долгосрочных исследованиях.

Учитывая отличный локорегиональный контроль, о котором сообщалось в хирургической серии TME, в нескольких исследованиях изучали, можно ли избежать предоперационной лучевой терапии у некоторых пациентов. Два крупных рандомизированных исследования, проведенных голландскими и британскими исследователями, показали, что короткий предоперационный курс гипофракционированной лучевой терапии (25 Гр в 5 фракциях) с последующей операцией ТМЭ снижает локорегионарные рецидивы на 2/3 по сравнению с пациентами, получавшими только операцию ТМЭ. В голландском исследовании у пациентов со средним и дистальным раком прямой кишки лучевая терапия была наиболее вероятной. Было показано, что у этих пациентов предоперационное облучение снижает локорегионарные рецидивы в 5 раз (от 10% до 2%); однако гипофракционированный предоперационный режим ДЛТ был связан со значительным увеличением острых и хронических осложнений. Действительно, голландское исследование показало, что у облученных пациентов, по сравнению с только хирургическим вмешательством, было больше проблем с заживлением промежностных ран после брюшно-промежностной резекции (29% против 19%), ухудшение дисфункции анального сфинктера и более тяжелые долгосрочные последствия, связанные с половое функционирование как у мужчин (р=0,004), так и у женщин (р<0,002). Кроме того, коллеги сообщают о постоянном негативном влиянии на функцию кишечника у пациентов, подвергающихся консервации сфинктера. В обзоре долгосрочных данных шведского исследования рака прямой кишки с коротким курсом предоперационной ДЛТ Биргиссон также сообщил о более высокой частоте вторичных опухолей (9,5%) у пациентов, получавших предоперационное облучение, по сравнению с пациентами, перенесшими только операцию (4,3%).

Современные подходы к снижению риска отдаленных метастазов и плохой приверженности адъювантной системной химиотерапии (после NCRT) ранее включали новые эффективные химиотерапевтические агенты в протокол лечения. Например, оксалиплатин был одним из наиболее широко изученных препаратов в результате его доказанной эффективности в сочетании с 5-фторурацилом и лейковорином (FOLFOX) как при метастатическом, так и при адъювантном лечении рака толстой кишки. Начальные исследования фазы II с добавлением оксалиплатина к стандартной NCRT на основе 5-FU, по-видимому, показали более высокие показатели полного патологического ответа по сравнению со стандартной NCRT. Тем не менее, два исследования фазы III ясно показывают, что добавление оксалиплатина во время NCRT на основе 5FU не приводит к значительному улучшению полного патологического ответа, локорегионарного контроля, отдаленных метастазов или выживаемости, но увеличивает острую токсичность 3-4 степени в два-три раза.

Одним из подходов к ограничению токсичности дистанционной лучевой терапии является использование лучевой терапии с модулированной интенсивностью (IMRT). IMRT может ограничить дозу облучения нормальной прямой кишки (выше и ниже опухоли) и окружающих органов риска (OAR), таких как мочевой пузырь и половые органы. IMRT использует несколько пучков излучения для лечения ректальной опухоли плюс край и ограничивает дозу OAR. В то время как IMRT снижает дозу облучения нормальных структур, она требует дополнительных 2-3 см запаса для микроскопического расширения (объем клинического лечения = CTV), ошибки настройки и ректального движения (объем планирования лечения = PTV). Кроме того, IMRT по-прежнему требует 5-6 недель облучения с одновременной химиотерапией, значительно дороже конформного облучения и особенно запрещена в странах, где доступ к технологиям, необходимым для IMRT, ограничен. Основываясь на предварительных результатах RTOG 0822 и других, еще предстоит определить, дает ли IMRT статистически значимое улучшение pCR, уровня токсичности и качества жизни по сравнению со стандартной NCRT.

Новый подход к ограничению лучевой токсичности — использование эндоректальной брахитерапии с высокой мощностью дозы (Endo-HDR). Endo-HDR включает размещение силиконового мультикатетерного аппликатора в прямой кишке для доставки больших доз к опухоли прямой кишки и мезоректуму с быстрым падением дозы в окружающие органы. Источник брахитерапии с высокой мощностью дозы Iridium 192, прикрепленный к проводу, вставляется в каждый катетер для доставки высокой дозы лучевой терапии к опухоли. Брахитерапия с высокой мощностью дозы хорошо зарекомендовала себя при различных злокачественных новообразованиях (предстательная железа, матка, саркома, опухоль головы и шеи) для увеличения дозы облучения опухоли за короткий период времени с сохранением нормальных тканей. По сравнению с NCRT и IMRT, Endo-HDR обеспечивает лечение внутри опухоли, не проходя через окружающие нормальные ткани и органы. Для этого требуются меньшие поля (CTV / PTV = ~ 1 см) на опухоли, поскольку аппликатор располагается под реперным наведением над опухолью без необходимости поля для движения органа, что позволяет меньше использовать OAR. Кроме того, область прямой кишки, подвергшаяся высокодозной лучевой терапии, удаляется хирургическим путем во время резекции, что дополнительно минимизирует хроническую токсичность. Важные структуры, которые могут быть сохранены, включают костный мозг, тонкую кишку, мочевой пузырь, вегетативные нервы, половые органы, анальный сфинктер и кожу. Учитывая, что у 1/3 пациентов разовьются метастазы, ограничение токсичности костного мозга может способствовать лучшему соблюдению системного лечения и позволит разработать лучшую стратегию лечения для предотвращения системного рецидива. Еще одним явным преимуществом Endo-HDR является сокращение времени лечения (1 неделя вместо 6). Таким образом, Endo-HDR обеспечивает большое логистическое преимущество для пациентов, которым может помочь неоадъювантная терапия, но которые географически удалены от радиационных центров, пожилые или больные.