Chimioradiothérapie ou curiethérapie pour le cancer du rectum (CORRECT)

Le carcinome rectal localement avancé continue d'être un problème oncologique majeur aux États-Unis avec environ 40 000 nouveaux cas diagnostiqués en 2011. Pour le carcinome rectal de stade II/III, la radiochimiothérapie adjuvante et l'exérèse mésorectale totale (ETM) représentent les principales avancées thérapeutiques qui ont permis d'augmenter les taux de guérison au cours des 30 dernières années.

Dans le cadre de la TME, un essai allemand historique de phase III portant sur des patients atteints d'un cancer du rectum de stade II/III a établi la chimioradiothérapie néoadjuvante à base de 5FU (CNRT) comme norme de soins sur le même schéma administré en postopératoire. Le bras préopératoire a montré un contrôle local supérieur (6 % contre 13 % p = 0,006), une réponse pathologique complète de 8 %, un taux plus élevé de préservation du sphincter et une toxicité de grade 3 moindre par rapport au traitement postopératoire. Cependant, la survie sans maladie et la survie globale (76 % contre 74 %, respectivement) n'étaient pas différentes en raison du taux élevé de métastases à distance survenant chez plus d'un tiers des patients (DM 5 ans 36 contre 38 %, p = 0,84). Il est important de noter que ceux qui obtenaient une réponse complète pathologique présentaient un taux réduit de métastases à distance et une survie sans maladie améliorée. Les inconvénients du régime comprennent une toxicité aiguë de grade 3 ou 4 chez 27 % des patients, de faibles taux d'observance de la chimiothérapie postopératoire (27 - 50 %) et une diminution globale de la fonction anorectale démontrée par des études à long terme.

Compte tenu de l'excellent contrôle locorégional rapporté dans les séries chirurgicales TME, plusieurs essais ont cherché à savoir si certains patients pouvaient être épargnés par la radiothérapie préopératoire. Deux grands essais randomisés menés par des chercheurs néerlandais et britanniques ont montré qu'un court traitement préopératoire d'EBRT hypofractionné (25 Gy en 5 fractions) suivi d'une chirurgie TME réduisait la récidive locorégionale de 2/3 par rapport aux patients traités par chirurgie TME seule. Dans l'essai néerlandais, les patients atteints de cancers du rectum moyen et distal étaient les plus susceptibles de bénéficier de la radiothérapie. Chez ces patients, il a été démontré que la radiothérapie préopératoire diminuait de 5 fois la récidive locorégionale (10 % à 2 %) ; cependant, le régime EBRT préopératoire hypofractionné a été associé à une augmentation significative de la morbidité aiguë et chronique. En effet, l'étude néerlandaise a révélé que les patients irradiés, par rapport à la chirurgie seule, avaient plus de problèmes de cicatrisation périnéale après résection abdomino-périnéale (29 % contre 19 %), une aggravation de la détérioration du dysfonctionnement du sphincter anal et des effets à long terme plus graves liés à fonctionnement sexuel chez les hommes (p = 0,004) et les femmes (p <0,002). De plus, des collègues ont signalé un impact négatif constant sur la fonction intestinale chez les patients subissant une préservation du sphincter. En examinant les données à long terme de l'essai suédois sur le cancer rectal préopératoire EBRT de courte durée, Birgisson a également signalé une incidence plus élevée de tumeurs secondaires (9,5 %) chez les patients traités par radiothérapie préopératoire par rapport aux patients ayant subi une chirurgie seule (4,3 %).

Les approches modernes pour traiter le risque de métastases à distance et la mauvaise observance de la chimiothérapie systémique adjuvante (après NCRT) ont incorporé de nouveaux agents de chimiothérapie efficaces plus tôt dans le protocole de traitement. Par exemple, l'oxaliplatine a été l'un des agents les plus étudiés en raison de son efficacité prouvée lorsqu'il est associé au 5-fluorouracile et à la leucovorine (FOLFOX) à la fois dans le cadre métastatique et adjuvant du cancer du côlon. Les études initiales de phase II avec l'ajout d'oxaliplatine à la NCRT standard à base de 5-FU ont semblé montrer des taux de réponse complète pathologique améliorés par rapport à la NCRT standard. Cependant, deux essais de phase III montrent clairement que l'ajout d'oxaliplatine au cours d'une NCRT à base de 5FU n'améliore pas significativement la réponse complète pathologique, le contrôle locorégional, les métastases à distance ou la survie, mais multiplie par deux à trois la toxicité aiguë de grade 3-4.

Une approche pour limiter la toxicité de la radiothérapie externe est l'utilisation de la radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT). L'IMRT peut limiter la dose de rayonnement au rectum normal (au-dessus et au-dessous de la tumeur) et aux organes à risque environnants (OAR) tels que la vessie et les organes sexuels. L'IMRT utilise plusieurs faisceaux de rayonnement pour traiter la tumeur rectale plus une marge et limite la dose aux OAR. Bien que l'IMRT diminue la dose de rayonnement aux structures normales, elle nécessite une marge supplémentaire de 2 à 3 cm pour l'extension microscopique (volume de traitement clinique = CTV), l'erreur de configuration et le mouvement rectal (volume de traitement de planification = PTV). De plus, l'IMRT nécessite encore 5 à 6 semaines de radiothérapie avec chimiothérapie concomitante, est nettement plus coûteuse que la radiothérapie conformationnelle et est particulièrement prohibitive dans les pays où l'accès à la technologie nécessaire à l'IMRT est limité. Sur la base des résultats préliminaires de RTOG 0822 et d'autres, il reste encore à déterminer si l'IMRT confère une amélioration statistiquement significative de la pCR, des taux de toxicité et de la qualité de vie par rapport à la NCRT standard.

Une nouvelle approche pour limiter la toxicité des rayonnements est l'utilisation de la curiethérapie endorectale à haut débit de dose (Endo-HDR). Endo-HDR implique le placement d'un applicateur multicathéter en silicone dans le rectum pour délivrer de fortes doses à la tumeur rectale et au mésorectum avec une chute rapide de la dose vers les organes environnants. Une source de curiethérapie à haut débit de dose Iridium 192 attachée à un fil est insérée dans chaque cathéter pour administrer une dose élevée de radiothérapie à la tumeur. La curiethérapie à haut débit de dose a été bien établie dans diverses tumeurs malignes (prostate, utérus, sarcome, tête et cou) pour augmenter la dose de rayonnement à la tumeur sur une courte période de temps tout en épargnant les tissus normaux. Comparé au NCRT et à l'IMRT, l'Endo-HDR délivre un traitement interne à la tumeur sans avoir à traverser les tissus et organes normaux environnants. Il nécessite des marges plus petites (CTV/PTV = ~ 1 cm) sur la tumeur puisque l'applicateur est positionné sous guidage fiduciaire sur la tumeur sans avoir besoin d'une marge pour le mouvement des organes permettant une plus grande épargne des OAR. De plus, la zone du rectum exposée à une radiothérapie à haute dose est enlevée chirurgicalement au moment de la résection, ce qui minimise davantage la toxicité chronique. Les structures importantes qui peuvent être épargnées comprennent la moelle osseuse, l'intestin grêle, la vessie, les nerfs autonomes, les organes sexuels, le sphincter anal et la peau. Considérant que 1/3 des patients développeront des métastases, limiter la toxicité médullaire peut contribuer à une meilleure observance du traitement systémique et permettre une meilleure stratégie de traitement pour cibler la récidive systémique. Un autre avantage distinct de l'Endo-HDR est le temps de traitement raccourci (1 contre 6 semaines). L'endo-HDR offre donc un avantage logistique majeur pour les patients susceptibles de bénéficier d'un traitement néoadjuvant mais géographiquement éloignés des centres de radiothérapie, âgés ou médicalement infirmes.