Chemoradiace nebo brachyterapie u rakoviny konečníku (CORRECT)

Lokálně pokročilý rektální karcinom je i nadále hlavním onkologickým problémem ve Spojených státech s přibližně 40 000 novými případy diagnostikovanými v roce 2011. U karcinomu rekta stadia II/III představuje adjuvantní chemoradiace a totální mezorektální excize (TME) hlavní léčebné pokroky, které za posledních 30 let zvýšily míru vyléčení.

V prostředí TME, přelomová německá studie fáze III u pacientů s rektálním karcinomem stadia II/III stanovila neoadjuvantní chemoradiaci založenou na 5FU (NCRT) jako standardní péči ve stejném režimu podávaném po operaci. Předoperační rameno vykazovalo lepší lokální kontrolu (6 % vs. 13 % p=0,006), kompletní patologickou odpověď 8 %, vyšší míru zachování svěrače a nižší toxicitu stupně 3 ve srovnání s pooperační léčbou. Nicméně přežití bez onemocnění a celkové přežití (76 % oproti 74 %, v tomto pořadí) se nelišilo kvůli vysoké míře vzdálených metastáz vyskytujících se u více než 1/3 pacientů (5 let DM 36 vs. 38 %, p=0,84). Důležité je, že ti, kteří dosáhli patologické kompletní odpovědi, měli sníženou míru vzdálených metastáz a zlepšené přežití bez onemocnění. Nevýhody tohoto režimu zahrnují akutní toxicitu 3. nebo 4. stupně u 27 % pacientů, nízkou míru compliance s pooperační chemoterapií (27 – 50 %) a celkový pokles anorektálních funkcí, který prokázaly dlouhodobé studie.

Vzhledem k vynikající lokoregionální kontrole uváděné v chirurgických sériích TME několik studií zkoumalo, zda mohou být někteří pacienti ušetřeni předoperační radioterapie. Dvě velké randomizované studie holandských a britských výzkumníků ukázaly, že krátký předoperační průběh hypofrakcionované EBRT (25 Gy v 5 frakcích) následovaný operací TME snížil lokoregionální recidivu o 2/3 ve srovnání s pacienty léčenými pouze operací TME. V nizozemské studii měli pacienti se středním a distálním karcinomem rekta s největší pravděpodobností prospěch z radioterapie. U těchto pacientů bylo prokázáno, že předoperační záření snížilo lokoregionální recidivu 5krát (10 % až 2 %); hypofrakcionovaný předoperační režim EBRT byl však spojen s významným zvýšením akutní a chronické morbidity. Nizozemská studie skutečně odhalila, že ozáření pacienti ve srovnání se samotnou operací měli po abdominoperineální resekci více problémů s hojením perineální rány (29 % vs. 19 %), zhoršující se zhoršení dysfunkce análního svěrače a závažnější dlouhodobé účinky související s sexuální funkce jak u mužů (p=0,004), tak u žen (p<0,002). Kromě toho kolegové uvedli konzistentní negativní dopad na funkci střev u pacientů, kteří podstoupili zachování svěrače. Při přezkoumání dlouhodobých údajů švédské krátkodobé předoperační studie EBRT rektálního karcinomu Birgisson také uvedl vyšší výskyt sekundárních nádorů (9,5 %) u pacientů léčených předoperačním ozařováním ve srovnání s pacienty, kteří podstoupili samotnou operaci (4,3 %).

Moderní přístupy k řešení rizika vzdálených metastáz a špatné kompliance s adjuvantní systémovou chemoterapií (po NCRT) začlenily novější účinná chemoterapeutika dříve do léčebného protokolu. Například oxaliplatina je jedním z nejvíce studovaných činidel v důsledku své prokázané účinnosti v kombinaci s 5-fluorouracilem a leukovorinem (FOLFOX), a to jak v metastatických, tak v adjuvantních podmínkách u rakoviny tlustého střeva. Počáteční studie fáze II s přidáním oxaliplatiny ke standardnímu NCRT založenému na 5-FU prokázaly zlepšenou míru patologické kompletní odpovědi ve srovnání se standardní NCRT. Dvě studie fáze III však jasně ukazují, že přidání oxaliplatiny během NCRT na bázi 5FU významně nezlepšuje patologickou kompletní odpověď, lokoregionální kontrolu, vzdálené metastázy nebo přežití, ale zvyšuje akutní toxicitu stupně 3-4 dvojnásobně až trojnásobně.

Jedním z přístupů k omezení toxicity z externí radioterapie je použití radiační terapie s modulovanou intenzitou (IMRT). IMRT může omezit dávku záření na normální konečník (nad a pod nádorem) a okolní rizikové orgány (OAR), jako je močový měchýř a pohlavní orgány. IMRT využívá více paprsků záření k léčbě nádoru rekta plus okraj a omezuje dávku na OAR. Zatímco IMRT snižuje dávku záření na normální struktury, vyžaduje další 2-3 cm okraj pro mikroskopickou extenzi (klinický objem ošetření = CTV), chybu nastavení a pohyb rekta (plánovaný objem ošetření = PTV). Kromě toho IMRT stále vyžaduje 5-6 týdnů ozařování se současnou chemoterapií, je podstatně dražší než konformní ozařování a je zvláště zakazující v zemích, kde je přístup k technologii nezbytné pro IMRT omezený. Na základě předběžných výsledků RTOG 0822 a dalších zbývá určit, zda IMRT poskytuje statisticky významné zlepšení pCR, míry toxicity a QOL ve srovnání se standardní NCRT.

Novým přístupem k omezení radiační toxicity je použití endorektální brachyterapie s vysokým dávkovým příkonem (Endo-HDR). Endo-HDR zahrnuje umístění křemíkového multikatétrového aplikátoru do konečníku, který dodává velké dávky do rektálního tumoru a mezorekta s rychlým poklesem dávky do okolních orgánů. Zdroj brachyterapie Iridium 192 s vysokým dávkovým příkonem připojený k drátu je vložen do každého katétru, aby se do nádoru dostala vysoká dávka radiační terapie. Brachyterapie s vysokým dávkovým příkonem byla dobře zavedena u různých malignit (prostata, děloha, sarkom, hlava a krk), aby během krátké doby eskalovala radiační dávku do nádoru při zachování normální tkáně. Ve srovnání s NCRT a IMRT poskytuje Endo-HDR léčbu interně do nádoru, aniž by musel procházet okolní normální tkání a orgány. Vyžaduje menší okraje (CTV/PTV=~1 cm) na nádoru, protože aplikátor je umístěn pod základním vedením nad nádorem bez potřeby okraje pro pohyb orgánu, což umožňuje větší úsporu OAR. Kromě toho je oblast rekta vystavená vysoké dávce radioterapie chirurgicky odstraněna v době resekce, což dále minimalizuje chronickou toxicitu. Mezi důležité struktury, které mohou být ušetřeny, patří kostní dřeň, tenké střevo, močový měchýř, autonomní nervy, pohlavní orgány, anální svěrač a kůže. Vzhledem k tomu, že u 1/3 pacientů se vyvinou metastázy, může omezení toxicity kostní dřeně přispět k lepší komplianci se systémovou léčbou a umožnit lepší strategii léčby zaměřenou na systémovou recidivu. Další výraznou výhodou Endo-HDR je zkrácená doba léčby (1 versus 6 týdnů). Endo-HDR proto poskytuje velkou logistickou výhodu pro pacienty, kteří mohou mít prospěch z neoadjuvantní terapie, ale kteří jsou geograficky vzdáleni od radiačních center, starší nebo zdravotně postižení.