Kjemoradiasjon eller brakyterapi for endetarmskreft (CORRECT)

Lokalt avansert rektalkarsinom fortsetter å være et stort onkologisk problem i USA med omtrent 40 000 nye tilfeller diagnostisert i 2011. For stadium II/III rektalt karsinom representerer adjuvant kjemoradiasjon og total mesorektal eksisjon (TME) de viktigste behandlingsfremskritt som har økt helbredelsesraten de siste 30 årene.

I innstillingen av TME, etablerte en landemerke fase III tysk studie av stadium II/III rektalkreftpasienter neoadjuvant 5FU-basert kjemoradiasjon (NCRT) som standardbehandling over det samme regimet gitt postoperativt. Den preoperative armen viste overlegen lokal kontroll (6 % vs. 13 % p=0,006), en fullstendig patologisk respons på 8 %, en høyere grad av bevaring av sphincter og mindre grad 3 toksisitet sammenlignet med postoperativ behandling. Imidlertid var sykdomsfri og total overlevelse (henholdsvis 76 % versus 74 %) ikke annerledes på grunn av den høye frekvensen av fjernmetastaser hos over 1/3 av pasientene (5 år DM 36 vs 38 %, p=0,84). Viktigere, de som oppnådde en patologisk fullstendig respons hadde en redusert frekvens av fjernmetastaser og forbedret sykdomsfri overlevelse. Ulemper med regimet inkluderer akutt grad 3 eller 4 toksisitet hos 27 % av pasientene, lav etterlevelse av postoperativ kjemoterapi (27 – 50 %), og en generell nedgang i anorektal funksjon vist av langtidsstudier.

Gitt den utmerkede lokoregionale kontrollen rapportert i TME kirurgiske serier, har flere studier undersøkt om visse pasienter kan bli skånet for preoperativ strålebehandling. To store randomiserte studier av nederlandske og britiske etterforskere viste at et kort preoperativt forløp med hypofraksjonert EBRT (25 Gy i 5 fraksjoner) etterfulgt av TME-kirurgi reduserte lokoregionalt residiv med 2/3 sammenlignet med pasienter behandlet med TME-kirurgi alene. I den nederlandske studien var det mest sannsynlig at pasienter med midt- og distale rektalkreft hadde nytte av strålebehandling. Hos disse pasientene ble preoperativ stråling vist å redusere lokoregionalt tilbakefall med 5 ganger (10 % til 2 %); Imidlertid var det hypofraksjonerte preoperative EBRT-regimet assosiert med en signifikant økning i akutt og kronisk sykelighet. Faktisk avslørte den nederlandske studien at bestrålte pasienter, sammenlignet med kirurgi alene, hadde flere perineale sårhelingsproblemer etter abdominoperineal reseksjon (29 % vs. 19 %), forverret forverring av anal sphincter dysfunksjon og mer alvorlige langtidseffekter relatert til seksuell funksjon både hos menn (p=0,004) og kvinner (p<0,002). I tillegg har kolleger rapportert en konsekvent negativ innvirkning på tarmfunksjonen hos de pasientene som gjennomgår sphincter bevaring. I en gjennomgang av langtidsdataene fra den svenske studien med kort kur preoperativ EBRT endetarmskreft, rapporterte Birgisson også en høyere forekomst av sekundære svulster (9,5 %) hos pasienter behandlet med preoperativ stråling sammenlignet med pasienter som ble kirurgisk alene (4,3 %).

Moderne tilnærminger for å adressere risikoen for fjernmetastaser og dårlig etterlevelse av adjuvant systemisk kjemoterapi (etter NCRT) har inkorporert nyere effektive kjemoterapimidler tidligere i behandlingsprotokollen. For eksempel har oksaliplatin vært et av de mest studerte midlene som et resultat av dets påviste effekt når det kombineres med 5-fluorouracil og leukovorin (FOLFOX) både i metastaserende og adjuvant innstillinger for tykktarmskreft. Innledende fase II-studier med tillegg av oksaliplatin til standard 5-FU-basert NCRT så ut til å vise forbedrede patologiske fullstendige responsrater sammenlignet med standard NCRT. Imidlertid viser to fase III-studier klart at tilsetning av oksaliplatin under 5FU-basert NCRT ikke signifikant forbedrer patologisk fullstendig respons, lokoregional kontroll, fjernmetastaser eller overlevelse, men øker akutt grad 3-4 toksisitet med to til tre ganger.

En tilnærming for å begrense toksisitet fra ekstern strålebehandling er bruken av intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT). IMRT kan begrense stråledose til normal rektum (over og under svulsten) og omkringliggende risikoorganer (OARs) som blære og kjønnsorganer. IMRT bruker flere stråler med stråling for å behandle endetarmssvulsten pluss en margin og begrenser dosen til OARs. Mens IMRT reduserer stråledosen til normale strukturer, krever det ytterligere 2-3 cm margin for mikroskopisk forlengelse (klinisk behandlingsvolum=CTV), oppsettsfeil og rektal bevegelse (planleggingsbehandlingsvolum=PTV). Videre krever IMRT fortsatt 5-6 uker med stråling med samtidig kjemoterapi, er vesentlig dyrere enn konform stråling, og er spesielt uoverkommelig i land der tilgangen til teknologi som er nødvendig for IMRT er begrenset. Basert på de foreløpige resultatene av RTOG 0822 og andre, gjenstår det fortsatt å fastslå om IMRT gir en statistisk signifikant forbedring i pCR, toksisitetsrater og QOL i forhold til standard NCRT.

En ny tilnærming for å begrense strålingstoksisitet er bruken av endorektal brakyterapi med høy dosehastighet (Endo-HDR). Endo-HDR innebærer plassering av en silisium multikateterapplikator i endetarmen for å levere store doser til rektaltumoren og mesorectum med raskt dosefall til de omkringliggende organene. En Iridium 192 brakyterapikilde med høy dosehastighet festet til en ledning settes inn i hvert kateter for å levere en høy dose strålebehandling til svulsten. Brakyterapi med høy dosehastighet har blitt godt etablert ved ulike maligniteter (prostata, livmor, sarkom, hode og nakke) for å øke stråledosen til svulsten over en kort periode samtidig som man sparer normalt vev. Sammenlignet med NCRT og IMRT, leverer Endo-HDR behandling internt til svulsten uten å måtte passere gjennom omkringliggende normalt vev og organer. Det krever mindre marginer (CTV/PTV=~1 cm) på svulsten siden applikatoren er plassert under pålitelig veiledning over svulsten uten behov for en margin for organbevegelse, noe som gir større sparing av OARs. Videre blir området av endetarmen utsatt for høydose strålebehandling fjernet kirurgisk ved reseksjonstidspunktet, noe som ytterligere minimerer kronisk toksisitet. Viktige strukturer som kan spares inkluderer benmarg, tynntarm, blære, de autonome nervene, kjønnsorganer, analsfinkter og hud. Tatt i betraktning at 1/3 av pasientene vil utvikle metastaser, kan begrensende benmargstoksisitet bidra til bedre etterlevelse av systemisk behandling og muliggjøre en bedre behandlingsstrategi for å målrette systemisk tilbakefall. En annen tydelig fordel med Endo-HDR er den forkortede behandlingstiden (1 versus 6 uker). Endo-HDR gir derfor en stor logistisk fordel for pasienter som kan ha nytte av neoadjuvant terapi, men som er geografisk fjernt fra strålesentre, eldre eller medisinsk syke.