Kemoradiation eller brachyterapi för ändtarmscancer (CORRECT)

Lokalt avancerad rektalcancer fortsätter att vara ett stort onkologiskt problem i USA med cirka 40 000 nya fall diagnostiserade under 2011. För stadium II/III rektalkarcinom representerar adjuvant kemoradiation och total mesorektal excision (TME) de stora behandlingsframstegen som har ökat botningsfrekvensen under de senaste 30 åren.

Inom ramen för TME, etablerade en tysk fas III-studie med stadium II/III rektalcancerpatienter neoadjuvant 5FU-baserad kemoradiation (NCRT) som standardvård under samma regim som ges postoperativt. Den preoperativa armen visade överlägsen lokal kontroll (6 % vs. 13 % p=0,006), ett fullständigt patologiskt svar på 8 %, en högre grad av sfinkterbevarande och mindre grad 3-toxicitet jämfört med postoperativ behandling. Sjukdomsfri och total överlevnad (76 % respektive 74 %) skilde sig inte på grund av den höga frekvensen av fjärrmetastaser hos över 1/3 av patienterna (5 år DM 36 vs 38 %, p=0,84). Viktigt är att de som uppnådde ett patologiskt fullständigt svar hade en minskad frekvens av fjärrmetastaser och förbättrad sjukdomsfri överlevnad. Nackdelarna med regimen inkluderar akut grad 3 eller 4 toxicitet hos 27 % av patienterna, låg överensstämmelsegrad med postoperativ kemoterapi (27 - 50 %) och en total nedgång i anorektal funktion som har visat sig i långtidsstudier.

Med tanke på den utmärkta lokoregionala kontroll som rapporterats i TME-kirurgiska serier, har flera studier undersökt om vissa patienter kan besparas preoperativ strålbehandling. Två stora randomiserade studier av holländska och brittiska utredare visade att en kort preoperativ kur av hypofraktionerad EBRT (25 Gy i 5 fraktioner) följt av TME-kirurgi minskade lokoregionalt återfall med 2/3 jämfört med patienter som behandlades med enbart TME-kirurgi. I den nederländska studien var det mest sannolikt att patienter med cancer i mitten och distala ändtarmen hade nytta av strålbehandling. Hos dessa patienter visades preoperativ strålning minska lokoregionalt återfall med 5 gånger (10 % till 2 %); den hypofraktionerade preoperativa EBRT-kuren var dock associerad med en signifikant ökning av akut och kronisk sjuklighet. Den holländska studien avslöjade faktiskt att bestrålade patienter, jämfört med enbart operation, hade fler perineala sårläkningsproblem efter abdominoperineal resektion (29 % mot 19 %), försämrad försämring av analsfinkterdysfunktion och allvarligare långtidseffekter relaterade till sexuell funktion både hos män (p=0,004) och kvinnor (p<0,002). Dessutom har kollegor rapporterat en konsekvent negativ inverkan på tarmfunktionen hos de patienter som genomgår sfinkterbevarande. Vid granskning av långtidsdata från den svenska preoperativa EBRT-rektalcancerstudien med kort kurs, rapporterade Birgisson också en högre incidens av sekundära tumörer (9,5 %) hos patienter behandlade med preoperativ strålning jämfört med patienter som enbart opererades (4,3 %).

Moderna metoder för att ta itu med risken för fjärrmetastaser och dålig följsamhet med adjuvant systemisk kemoterapi (efter NCRT) har inkorporerat nyare effektiva kemoterapimedel tidigare i behandlingsprotokollet. Till exempel har oxaliplatin varit ett av de mest studerade medlen som ett resultat av dess bevisade effekt i kombination med 5-fluorouracil och leukovorin (FOLFOX) både i metastaserande och adjuvant miljö för tjocktarmscancer. Inledande fas II-studier med tillägg av oxaliplatin till standard 5-FU-baserad NCRT verkade visa förbättrade patologiska fullständiga svarsfrekvenser jämfört med standard NCRT. Två fas III-studier visar dock tydligt att tillägget av oxaliplatin under 5FU-baserad NCRT inte signifikant förbättrar patologisk fullständig respons, lokoregional kontroll, fjärrmetastaser eller överlevnad, men ökar akut grad 3-4 toxicitet med två till tre gånger.

Ett sätt att begränsa toxicitet från extern strålbehandling är användningen av intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT). IMRT kan begränsa stråldosen till normal ändtarm (ovanför och under tumören) och omgivande organ i riskzonen (OAR) såsom urinblåsa och könsorgan. IMRT använder flera strålar av strålning för att behandla rektaltumören plus en marginal och begränsar dosen till OARs. Medan IMRT minskar stråldosen till normala strukturer, kräver det ytterligare 2-3 cm marginal för mikroskopisk förlängning (klinisk behandlingsvolym=CTV), inställningsfel och rektalrörelse (planeringsbehandlingsvolym=PTV). Dessutom kräver IMRT fortfarande 5-6 veckors strålning med samtidig kemoterapi, är avsevärt dyrare än konform strålning och är särskilt oöverkomlig i länder där tillgången till teknik som krävs för IMRT är begränsad. Baserat på de preliminära resultaten av RTOG 0822 och andra, återstår det fortfarande att fastställa om IMRT ger en statistiskt signifikant förbättring av pCR, toxicitetshastigheter och QOL i förhållande till standard NCRT.

En ny metod för att begränsa strålningstoxicitet är användningen av endorektal brachyterapi med hög doshastighet (Endo-HDR). Endo-HDR involverar placeringen av en multikateterapplikator av kisel i ändtarmen för att leverera stora doser till rektaltumören och mesorektum med snabbt dosfall till de omgivande organen. En brachyterapikälla Iridium 192 med hög doshastighet fäst vid en tråd sätts in i varje kateter för att ge en hög dos strålbehandling till tumören. Brachyterapi med hög doshastighet har varit väl etablerad vid olika maligniteter (prostata, livmoder, sarkom, huvud och nacke) för att eskalera stråldosen till tumören under en kort tidsperiod samtidigt som normal vävnad skonas. Jämfört med NCRT och IMRT levererar Endo-HDR behandling internt till tumören utan att behöva passera genom omgivande normal vävnad och organ. Det kräver mindre marginaler (CTV/PTV=~1 cm) på tumören eftersom applikatorn är placerad under tillförlitlig ledning över tumören utan behov av en marginal för organrörelser vilket möjliggör större sparande av OARs. Dessutom avlägsnas området av ändtarmen som exponerats för högdos strålbehandling kirurgiskt vid tidpunkten för resektion, vilket ytterligare minimerar kronisk toxicitet. Viktiga strukturer som kan sparas är benmärg, tunntarm, urinblåsa, autonoma nerver, könsorgan, analsfinkter och hud. Med tanke på att 1/3 av patienterna kommer att utveckla metastaser, kan en begränsning av benmärgstoxicitet bidra till bättre överensstämmelse med systemisk behandling och möjliggöra en bättre behandlingsstrategi för att rikta in sig på systemiskt återfall. En annan tydlig fördel med Endo-HDR är den förkortade behandlingstiden (1 mot 6 veckor). Endo-HDR ger därför en stor logistisk fördel för patienter som kan dra nytta av neoadjuvant terapi men som befinner sig geografiskt långt från strålningscentraler, äldre eller medicinskt sjuka.