Chemoradiatie of brachytherapie voor endeldarmkanker (CORRECT)

Lokaal gevorderd rectumcarcinoom blijft een belangrijk oncologisch probleem in de Verenigde Staten met ongeveer 40.000 nieuwe gevallen die in 2011 werden gediagnosticeerd. Voor stadium II/III rectumcarcinoom vertegenwoordigen adjuvante chemoradiatie en totale mesorectale excisie (TME) de belangrijkste vorderingen in de behandeling die de genezingspercentages in de afgelopen 30 jaar hebben verhoogd.

In de setting van TME werd in een baanbrekende Duitse fase III-studie met rectumkankerpatiënten in stadium II/III neoadjuvante 5FU-gebaseerde chemoradiatie (NCRT) vastgesteld als standaardbehandeling over hetzelfde regime dat postoperatief wordt gegeven. De preoperatieve arm vertoonde superieure lokale controle (6% vs. 13% p=0,006), een complete pathologische respons van 8%, een hoger percentage sluitspierbehoud en minder graad 3 toxiciteit in vergelijking met postoperatieve behandeling. Ziektevrije overleving en totale overleving (respectievelijk 76% versus 74%) waren echter niet verschillend vanwege het hoge percentage metastasen op afstand dat optrad bij meer dan 1/3 van de patiënten (5 jaar DM 36 versus 38%, p=0,84). Belangrijk is dat degenen die een pathologische volledige respons bereikten, een lager percentage metastasen op afstand hadden en een verbeterde ziektevrije overleving. Nadelen van het regime zijn onder meer acute graad 3 of 4 toxiciteit bij 27% van de patiënten, lage therapietrouw bij postoperatieve chemotherapie (27 - 50%) en een algehele achteruitgang van de anorectale functie, aangetoond door langetermijnstudies.

Gezien de uitstekende locoregionale controle die wordt gerapporteerd in TME-chirurgische series, is in verschillende onderzoeken onderzocht of bepaalde patiënten preoperatieve radiotherapie kunnen worden bespaard. Twee grote gerandomiseerde onderzoeken door Nederlandse en Britse onderzoekers toonden aan dat een korte preoperatieve kuur met gehypofractioneerde EBRT (25 Gy in 5 fracties) gevolgd door TME-chirurgie het locoregionale recidief met 2/3 verminderde in vergelijking met patiënten die alleen met TME-chirurgie werden behandeld. In het Nederlandse onderzoek hadden patiënten met midden- en distale rectumcarcinoom de meeste baat bij radiotherapie. Bij deze patiënten bleek preoperatieve bestraling het locoregionale recidief met een factor 5 te verminderen (10% tot 2%); het gehypofractioneerde preoperatieve EBRT-regime ging echter gepaard met een significante toename van acute en chronische morbiditeit. Uit het Nederlandse onderzoek bleek inderdaad dat bestraalde patiënten, in vergelijking met chirurgie alleen, meer perineale wondgenezingsproblemen hadden na abdominoperineale resectie (29% vs. 19%), een verslechtering van de disfunctie van de anale sfincter en ernstigere langetermijneffecten in verband met seksueel functioneren zowel bij mannen (p=0,004) als bij vrouwen (p<0,002). Bovendien hebben collega's een consistente negatieve invloed op de darmfunctie gemeld bij patiënten die een sfincterbehoud ondergaan. Bij het beoordelen van de langetermijngegevens van de Zweedse kortdurende preoperatieve EBRT-studie naar rectumkanker, rapporteerde Birgisson ook een hogere incidentie van secundaire tumoren (9,5%) bij patiënten die werden behandeld met preoperatieve bestraling in vergelijking met patiënten die alleen een operatie ondergingen (4,3%).

Moderne benaderingen om het risico van metastasen op afstand en slechte therapietrouw met adjuvante systemische chemotherapie (na NCRT) aan te pakken, hebben eerder in het behandelingsprotocol nieuwere effectieve chemotherapiemiddelen opgenomen. Oxaliplatine is bijvoorbeeld een van de meest bestudeerde middelen vanwege de bewezen werkzaamheid ervan in combinatie met 5-fluorouracil en leucovorine (FOLFOX), zowel in de gemetastaseerde als adjuvante setting voor darmkanker. Initiële fase II-onderzoeken met de toevoeging van oxaliplatine aan standaard op 5-FU gebaseerde NCRT leken verbeterde pathologische complete responspercentages te laten zien in vergelijking met standaard NCRT. Twee fase III-onderzoeken tonen echter duidelijk aan dat de toevoeging van oxaliplatine tijdens op 5FU gebaseerde NCRT de pathologische volledige respons, de locoregionale controle, metastase op afstand of de overleving niet significant verbetert, maar wel de acute graad 3-4 toxiciteit twee- tot drievoudig verhoogt.

Een benadering om de toxiciteit van uitwendige bestraling te beperken, is het gebruik van intensiteitsgemoduleerde bestralingstherapie (IMRT). IMRT kan de stralingsdosis beperken tot het normale rectum (boven en onder de tumor) en omliggende risicoorganen (OAR's), zoals blaas en geslachtsorganen. IMRT maakt gebruik van meerdere stralingsbundels om de rectumtumor plus een marge te behandelen en de dosis te beperken tot OAR's. Hoewel IMRT de stralingsdosis naar normale structuren verlaagt, is er een extra marge van 2-3 cm nodig voor microscopische extensie (klinisch behandelingsvolume=CTV), instellingsfout en rectale beweging (planningsbehandelingsvolume=PTV). Bovendien vereist IMRT nog steeds 5-6 weken bestraling met gelijktijdige chemotherapie, is het aanzienlijk duurder dan conforme bestraling en is het vooral onbetaalbaar in landen waar de toegang tot technologie die nodig is voor IMRT beperkt is. Op basis van de voorlopige resultaten van RTOG 0822 en andere, moet nog worden bepaald of IMRT een statistisch significante verbetering oplevert in pCR, toxiciteitspercentages en QOL ten opzichte van standaard NCRT.

Een nieuwe benadering om de stralingstoxiciteit te beperken, is het gebruik van endorectale brachytherapie met een hoog dosistempo (Endo-HDR). Endo-HDR omvat de plaatsing van een siliconen applicator met meerdere katheters in het rectum om grote doses af te geven aan de rectumtumor en het mesorectum met een snelle dosisdaling naar de omliggende organen. Een Iridium 192 brachytherapiebron met hoge dosissnelheid die aan een draad is bevestigd, wordt in elke katheter ingebracht om de tumor een hoge dosis radiotherapie toe te dienen. Brachytherapie met een hoog dosistempo is goed ingeburgerd bij verschillende maligniteiten (prostaat, baarmoeder, sarcoom, hoofd en nek) om de stralingsdosis naar de tumor in korte tijd te verhogen terwijl normaal weefsel wordt gespaard. Vergeleken met NCRT en IMRT levert Endo-HDR de behandeling inwendig aan de tumor zonder dat het omliggende normale weefsel en organen hoeft te passeren. Het vereist kleinere marges (CTV/PTV=~1 cm) op de tumor, aangezien de applicator onder vaste begeleiding over de tumor wordt geplaatst zonder dat er een marge voor orgaanbeweging nodig is, waardoor er meer OAR's kunnen worden gespaard. Bovendien wordt het gebied van het rectum dat is blootgesteld aan radiotherapie met hoge doses chirurgisch verwijderd op het moment van resectie, wat de chronische toxiciteit verder minimaliseert. Belangrijke structuren die kunnen worden gespaard, zijn onder meer het beenmerg, de dunne darm, de blaas, de autonome zenuwen, de geslachtsorganen, de anale sluitspier en de huid. Gezien het feit dat 1/3 van de patiënten metastasen zal ontwikkelen, kan het beperken van de beenmergtoxiciteit bijdragen aan een betere naleving van systemische behandeling en een betere behandelstrategie mogelijk maken om systemisch recidief aan te pakken. Een ander duidelijk voordeel van Endo-HDR is de verkorte behandeltijd (1 versus 6 weken). Endo-HDR biedt daarom een ​​groot logistiek voordeel voor patiënten die baat kunnen hebben bij neoadjuvante therapie, maar die geografisch ver verwijderd zijn van bestralingscentra, ouderen of medisch zieken.