Radiochemotherapie oder Brachytherapie bei Rektumkarzinom (CORRECT)

Das lokal fortgeschrittene Rektumkarzinom ist weiterhin ein großes onkologisches Problem in den Vereinigten Staaten mit etwa 40.000 neu diagnostizierten Fällen im Jahr 2011. Beim Rektumkarzinom im Stadium II/III stellen die adjuvante Radiochemotherapie und die totale mesorektale Exzision (TME) die wichtigsten Behandlungsfortschritte dar, die die Heilungsraten in den letzten 30 Jahren erhöht haben.

Im Zusammenhang mit TME etablierte eine wegweisende deutsche Phase-III-Studie mit Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium II/III die neoadjuvante 5FU-basierte Radiochemotherapie (NCRT) als Behandlungsstandard gegenüber dem gleichen postoperativen Regime. Der präoperative Arm zeigte eine überlegene lokale Kontrolle (6 % vs. 13 % p = 0,006), ein vollständiges pathologisches Ansprechen von 8 %, eine höhere Sphinktererhaltungsrate und eine geringere Grad-3-Toxizität im Vergleich zur postoperativen Behandlung. Das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben (76 % bzw. 74 %) unterschieden sich jedoch nicht, da bei über 1/3 der Patienten eine hohe Rate an Fernmetastasen auftrat (5 Jahre DM 36 vs. 38 %, p = 0,84). Wichtig ist, dass diejenigen, die eine pathologische vollständige Remission erreichten, eine verringerte Rate an Fernmetastasen und ein verbessertes krankheitsfreies Überleben aufwiesen. Zu den Nachteilen des Regimes gehören akute Toxizität 3. oder 4. Grades bei 27 % der Patienten, niedrige Compliance-Raten bei der postoperativen Chemotherapie (27 - 50 %) und ein allgemeiner Rückgang der anorektalen Funktion, der in Langzeitstudien gezeigt wurde.

Angesichts der ausgezeichneten lokoregionären Kontrolle, die in TME-Operationsserien berichtet wurde, haben mehrere Studien untersucht, ob bestimmten Patienten eine präoperative Strahlentherapie erspart werden kann. Zwei große randomisierte Studien niederländischer und britischer Forscher zeigten, dass ein kurzer präoperativer Verlauf einer hypofraktionierten EBRT (25 Gy in 5 Fraktionen) gefolgt von einer TME-Operation das lokoregionäre Rezidiv um 2/3 im Vergleich zu Patienten verringerte, die nur mit einer TME-Operation behandelt wurden. In der niederländischen Studie profitierten Patienten mit mittlerem und distalem Rektumkarzinom am ehesten von einer Strahlentherapie. Bei diesen Patienten wurde gezeigt, dass die präoperative Bestrahlung das lokoregionäre Rezidiv um das Fünffache (10 % bis 2 %) verringerte; Das hypofraktionierte präoperative EBRT-Regime war jedoch mit einem signifikanten Anstieg der akuten und chronischen Morbidität verbunden. Tatsächlich zeigte die niederländische Studie, dass bestrahlte Patienten im Vergleich zur alleinigen Operation mehr perineale Wundheilungsprobleme nach einer abdominoperinealen Resektion hatten (29 % vs. 19 %), eine Verschlechterung der Dysfunktion des Analsphinkters und schwerwiegendere Langzeitwirkungen im Zusammenhang mit Sexualfunktion sowohl bei Männern (p=0,004) als auch bei Frauen (p<0,002). Darüber hinaus haben Kollegen von einer konsistenten negativen Auswirkung auf die Darmfunktion bei Patienten berichtet, die sich einer Schließmuskelerhaltung unterziehen. Bei der Überprüfung der Langzeitdaten der schwedischen präoperativen Kurzzeit-EBRT-Rektalkrebsstudie berichtete Birgisson auch über eine höhere Inzidenz von Sekundärtumoren (9,5 %) bei Patienten, die mit präoperativer Bestrahlung behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die nur operiert wurden (4,3 %).

Moderne Ansätze zur Behandlung des Risikos von Fernmetastasen und schlechter Compliance mit adjuvanter systemischer Chemotherapie (nach NCRT) haben neuere wirksame Chemotherapeutika früher in das Behandlungsprotokoll aufgenommen. Beispielsweise ist Oxaliplatin aufgrund seiner nachgewiesenen Wirksamkeit in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin (FOLFOX) sowohl in der metastasierenden als auch in der adjuvanten Behandlung von Dickdarmkrebs einer der am häufigsten untersuchten Wirkstoffe. Anfängliche Phase-II-Studien mit der Zugabe von Oxaliplatin zu einer standardmäßigen 5-FU-basierten NCRT schienen verbesserte pathologische vollständige Ansprechraten im Vergleich zu einer standardmäßigen NCRT zu zeigen. Zwei Phase-III-Studien zeigen jedoch deutlich, dass die Zugabe von Oxaliplatin während einer 5FU-basierten NCRT das pathologische vollständige Ansprechen, die lokoregionäre Kontrolle, die Fernmetastasierung oder das Überleben nicht signifikant verbessert, aber die akute Toxizität Grad 3-4 um das Zwei- bis Dreifache erhöht.

Ein Ansatz zur Begrenzung der Toxizität der externen Strahlentherapie ist die Verwendung der intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT). IMRT kann die Strahlendosis auf das normale Rektum (oberhalb und unterhalb des Tumors) und umgebende Risikoorgane (OARs) wie Blase und Geschlechtsorgane begrenzen. IMRT verwendet mehrere Strahlungsstrahlen zur Behandlung des Rektaltumors plus einen Rand und begrenzt die Dosis auf OARs. Während IMRT die Strahlendosis auf normale Strukturen verringert, erfordert es einen zusätzlichen Spielraum von 2-3 cm für mikroskopische Ausdehnung (klinisches Behandlungsvolumen = CTV), Einrichtungsfehler und rektale Bewegung (Planungsbehandlungsvolumen = PTV). Darüber hinaus erfordert IMRT immer noch eine 5-6-wöchige Bestrahlung mit gleichzeitiger Chemotherapie, ist wesentlich teurer als konforme Bestrahlung und ist besonders in Ländern unerschwinglich, in denen der Zugang zu der für IMRT erforderlichen Technologie begrenzt ist. Basierend auf den vorläufigen Ergebnissen von RTOG 0822 und anderen muss noch festgestellt werden, ob IMRT eine statistisch signifikante Verbesserung von pCR, Toxizitätsraten und QOL im Vergleich zu Standard-NCRT verleiht.

Ein neuartiger Ansatz zur Begrenzung der Strahlentoxizität ist die Anwendung der endorektalen Brachytherapie mit hoher Dosisleistung (Endo-HDR). Endo-HDR beinhaltet die Platzierung eines Silikon-Multikatheter-Applikators innerhalb des Rektums, um große Dosen an den Rektaltumor und das Mesorektum zu verabreichen, wobei die Dosis schnell auf die umgebenden Organe abfällt. Eine Iridium 192-Brachytherapiequelle mit hoher Dosisrate, die an einem Draht befestigt ist, wird in jeden Katheter eingeführt, um dem Tumor eine hohe Strahlentherapiedosis zuzuführen. Die Hochdosis-Brachytherapie hat sich bei verschiedenen malignen Erkrankungen (Prostata, Uterus, Sarkom, Kopf und Hals) bewährt, um die Strahlendosis für den Tumor über einen kurzen Zeitraum zu erhöhen und gleichzeitig normales Gewebe zu schonen. Im Vergleich zu NCRT und IMRT führt Endo-HDR eine Behandlung innerhalb des Tumors durch, ohne umgebendes normales Gewebe und Organe passieren zu müssen. Es erfordert kleinere Ränder (CTV/PTV = ~1 cm) auf dem Tumor, da der Applikator unter Referenzführung über dem Tumor positioniert wird, ohne dass ein Rand für Organbewegungen erforderlich ist, was eine größere Schonung von OARs ermöglicht. Darüber hinaus wird der Bereich des Rektums, der einer Hochdosis-Strahlentherapie ausgesetzt war, zum Zeitpunkt der Resektion chirurgisch entfernt, was die chronische Toxizität weiter minimiert. Wichtige Strukturen, die geschont werden können, sind Knochenmark, Dünndarm, Blase, autonome Nerven, Geschlechtsorgane, Analschließmuskel und Haut. In Anbetracht der Tatsache, dass 1/3 der Patienten Metastasen entwickeln, kann die Begrenzung der Knochenmarktoxizität zu einer besseren Compliance mit der systemischen Behandlung beitragen und eine bessere Behandlungsstrategie ermöglichen, um systemische Rezidive zu bekämpfen. Ein weiterer entscheidender Vorteil von Endo-HDR ist die verkürzte Behandlungszeit (1 vs. 6 Wochen). Endo-HDR bietet daher einen großen logistischen Vorteil für Patienten, die von einer neoadjuvanten Therapie profitieren könnten, aber geografisch weit entfernt von Bestrahlungszentren, älteren oder medizinisch gebrechlichen Patienten sind.