Kemoradiation eller brachyterapi for endetarmskræft (CORRECT)

Lokalt avanceret rektalcarcinom er fortsat et stort onkologisk problem i USA med cirka 40.000 nye tilfælde diagnosticeret i 2011. For stadium II/III rektalt karcinom repræsenterer adjuverende kemoradiation og total mesorektal excision (TME) de største behandlingsfremskridt, der har øget helbredelsesraten i løbet af de sidste 30 år.

Inden for rammerne af TME etablerede et skelsættende, tysk fase III-forsøg med patienter med stadium II/III rektalcancer neoadjuverende 5FU-baseret kemoradiation (NCRT) som standardbehandling over det samme regime givet postoperativt. Den præoperative arm udviste overlegen lokal kontrol (6 % vs. 13 % p=0,006), et fuldstændigt patologisk respons på 8 %, en højere grad af sphincterbevarelse og mindre grad 3 toksicitet sammenlignet med postoperativ behandling. Imidlertid var sygdomsfri og overordnet overlevelse (henholdsvis 76 % versus 74 %) ikke anderledes på grund af den høje frekvens af fjernmetastaser hos over 1/3 af patienterne (5 års DM 36 vs 38 %, p=0,84). Det er vigtigt, at de, der opnåede et patologisk fuldstændigt respons, havde en reduceret frekvens af fjernmetastaser og forbedret sygdomsfri overlevelse. Ulemper ved regimet omfatter akut grad 3 eller 4 toksicitet hos 27% af patienterne, lave compliancerater med postoperativ kemoterapi (27 - 50%) og et generelt fald i anorektal funktion vist ved langtidsundersøgelser.

I betragtning af den fremragende lokoregionale kontrol rapporteret i TME-kirurgiske serier, har adskillige forsøg undersøgt, om visse patienter kan blive skånet for præoperativ strålebehandling. To store randomiserede forsøg udført af hollandske og britiske efterforskere viste, at et kort præoperativt forløb med hypofraktioneret EBRT (25 Gy i 5 fraktioner) efterfulgt af TME-kirurgi reducerede lokoregionalt tilbagefald med 2/3 sammenlignet med patienter behandlet med TME-kirurgi alene. I det hollandske forsøg var det mest sandsynligt, at patienter med mid- og distale rektalcancer havde gavn af strålebehandling. Hos disse patienter blev præoperativ stråling vist at reducere lokoregionalt tilbagefald med 5 gange (10% til 2%); dog var det hypofraktionerede præoperative EBRT-regime forbundet med en signifikant stigning i akut og kronisk morbiditet. Den hollandske undersøgelse afslørede faktisk, at bestrålede patienter sammenlignet med operation alene havde flere problemer med perineale sårheling efter abdominoperineal resektion (29 % vs. 19 %), forværret forværring af anal sphincter dysfunktion og mere alvorlige langtidsvirkninger relateret til seksuel funktion både hos mænd (p=0,004) og kvinder (p<0,002). Derudover har kolleger rapporteret en konsekvent negativ indvirkning på tarmfunktionen hos de patienter, der gennemgår sphincter-konservering. Ved gennemgang af langtidsdataene fra det svenske kortforløbspræoperative EBRT-rektalcancerforsøg rapporterede Birgisson også en højere forekomst af sekundære tumorer (9,5 %) hos patienter behandlet med præoperativ stråling sammenlignet med patienter, der blev opereret alene (4,3 %).

Moderne tilgange til at imødegå risikoen for fjernmetastaser og dårlig compliance med adjuverende systemisk kemoterapi (efter NCRT) har inkorporeret nyere effektive kemoterapimidler tidligere i behandlingsprotokollen. For eksempel har oxaliplatin været et af de mest undersøgte midler som et resultat af dets dokumenterede effektivitet, når det kombineres med 5-fluorouracil og leucovorin (FOLFOX) både i metastaserende og adjuverende indstillinger for tyktarmskræft. Indledende fase II undersøgelser med tilføjelse af oxaliplatin til standard 5-FU baseret NCRT så ud til at vise forbedrede patologiske fuldstændige responsrater sammenlignet med standard NCRT. To fase III-forsøg viser imidlertid klart, at tilsætning af oxaliplatin under 5FU-baseret NCRT ikke signifikant forbedrer patologisk fuldstændig respons, lokoregional kontrol, fjernmetastaser eller overlevelse, men øger akut grad 3-4 toksicitet med to til tre gange.

En tilgang til at begrænse toksicitet fra ekstern strålebehandling er brugen af ​​intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT). IMRT kan begrænse stråledosis til normal endetarm (over og under tumoren) og omgivende organer i fare (OAR'er) såsom blære og kønsorganer. IMRT anvender flere stråler af stråling til at behandle rektaltumoren plus en margin og begrænser dosis til OARs. Mens IMRT reducerer strålingsdosis til normale strukturer, kræver det en yderligere 2-3 cm margin til mikroskopisk forlængelse (klinisk behandlingsvolumen=CTV), opsætningsfejl og rektal bevægelse (planlægningsbehandlingsvolumen=PTV). Ydermere kræver IMRT stadig 5-6 ugers stråling med samtidig kemoterapi, er væsentligt dyrere end konform stråling og er især uoverkommelig i lande, hvor adgangen til den nødvendige teknologi til IMRT er begrænset. Baseret på de foreløbige resultater af RTOG 0822 og andre, er det stadig tilbage at bestemme, om IMRT giver en statistisk signifikant forbedring i pCR, toksicitetsrater og QOL i forhold til standard NCRT.

En ny tilgang til at begrænse strålingstoksicitet er brugen af ​​endorektal brachyterapi med høj dosishastighed (Endo-HDR). Endo-HDR involverer placeringen af ​​en silicium multikateter applikator i endetarmen for at levere store doser til rektaltumoren og mesorectum med hurtigt dosisfald til de omgivende organer. En Iridium 192 brachyterapikilde med høj dosishastighed, der er knyttet til en ledning, indsættes i hvert kateter for at levere en høj dosis stråleterapi til tumoren. Brachyterapi med høj dosishastighed er blevet veletableret ved forskellige maligniteter (prostata, livmoder, sarkom, hoved og nakke) for at eskalere stråledosis til tumoren over en kort periode, mens man skåner normalt væv. Sammenlignet med NCRT og IMRT leverer Endo-HDR behandling internt til tumoren uden at skulle passere gennem omgivende normalt væv og organer. Det kræver mindre marginer (CTV/PTV=~1 cm) på tumoren, da applikatoren er placeret under pålidelig vejledning over tumoren uden behov for en margen for organbevægelse, hvilket tillader større sparing af OAR'er. Ydermere fjernes det område af rektum, der er udsat for højdosis strålebehandling, kirurgisk på tidspunktet for resektion, hvilket yderligere minimerer kronisk toksicitet. Vigtige strukturer, der kan spares, omfatter knoglemarv, tyndtarm, blære, de autonome nerver, kønsorganer, anal lukkemuskel og hud. I betragtning af, at 1/3 af patienterne vil udvikle metastaser, kan begrænsning af knoglemarvstoksicitet bidrage til bedre compliance med systemisk behandling og give mulighed for en bedre behandlingsstrategi for at målrette systemisk tilbagefald. En anden tydelig fordel ved Endo-HDR er den forkortede behandlingstid (1 versus 6 uger). Endo-HDR giver derfor en stor logistisk fordel for patienter, der kan have gavn af neoadjuverende terapi, men som er geografisk fjernt fra strålecentre, ældre eller medicinsk syge.