Chemioradioterapia lub brachyterapia raka odbytnicy (CORRECT)

Miejscowo zaawansowany rak odbytnicy nadal jest głównym problemem onkologicznym w Stanach Zjednoczonych z około 40 000 nowych przypadków zdiagnozowanych w 2011 roku. W przypadku raka odbytnicy w stadium II/III uzupełniająca chemioradioterapia i całkowite wycięcie mezorektum (TME) stanowią główne postępy w leczeniu, które zwiększyły odsetek wyleczeń w ciągu ostatnich 30 lat.

W warunkach TME, w przełomowym niemieckim badaniu III fazy z udziałem pacjentów z rakiem odbytnicy w stadium II/III, ustalono neoadjuwantową chemioradioterapię opartą na 5FU (NCRT) jako standard opieki nad tym samym schematem leczenia pooperacyjnego. Ramię przedoperacyjne wykazało lepszą kontrolę miejscową (6% vs. 13% p=0,006), całkowitą odpowiedź patologiczną na poziomie 8%, wyższy wskaźnik zachowania zwieraczy i mniejszą toksyczność stopnia 3 w porównaniu z leczeniem pooperacyjnym. Jednak przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite (odpowiednio 76% i 74%) nie różniły się ze względu na wysoki odsetek przerzutów odległych występujących u ponad 1/3 pacjentów (5 lat DM 36 vs 38%, p=0,84). Co ważne, osoby, które osiągnęły patologiczną całkowitą odpowiedź, miały zmniejszoną częstość odległych przerzutów i lepszą przeżywalność wolną od choroby. Wady schematu obejmują ostrą toksyczność 3. lub 4. stopnia u 27% pacjentów, niski odsetek przestrzegania chemioterapii pooperacyjnej (27-50%) oraz ogólny spadek funkcji odbytu wykazany w długoterminowych badaniach.

Biorąc pod uwagę doskonałą kontrolę lokoregionalną opisaną w seriach chirurgicznych TME, w kilku badaniach oceniano, czy niektórym pacjentom można oszczędzić przedoperacyjnej radioterapii. Dwa duże randomizowane badania przeprowadzone przez badaczy holenderskich i brytyjskich wykazały, że krótki przedoperacyjny kurs hipofrakcjonowanej EBRT (25 Gy w 5 frakcjach), po którym nastąpiła operacja TME, zmniejszył o 2/3 nawroty lokoregionalne w porównaniu z pacjentami leczonymi samą operacją TME. W holenderskim badaniu pacjenci ze środkowym i dystalnym rakiem odbytnicy odnieśli największe korzyści z radioterapii. Wykazano, że u tych pacjentów radioterapia przedoperacyjna zmniejszała 5-krotnie (10% do 2%) nawroty lokoregionalne; jednak hipofrakcjonowany przedoperacyjny schemat EBRT był związany ze znacznym wzrostem ostrej i przewlekłej chorobowości. Rzeczywiście, holenderskie badanie wykazało, że pacjenci napromieniowani, w porównaniu z samą operacją, mieli więcej problemów z gojeniem ran krocza po resekcji brzuszno-kroczowej (29% vs. 19%), pogorszenie dysfunkcji zwieraczy odbytu i poważniejsze długoterminowe skutki związane z funkcjonowania seksualnego zarówno mężczyzn (p=0,004), jak i kobiet (p<0,002). Ponadto współpracownicy zgłaszali spójny negatywny wpływ na czynność jelit u pacjentów poddawanych konserwacji zwieraczy. Dokonując przeglądu długoterminowych danych szwedzkiego krótkoterminowego przedoperacyjnego badania raka odbytnicy EBRT, Birgisson odnotował również większą częstość występowania guzów wtórnych (9,5%) u pacjentów leczonych przedoperacyjną radioterapią w porównaniu z pacjentami poddanymi samej operacji (4,3%).

Nowoczesne metody radzenia sobie z ryzykiem przerzutów odległych i niedostosowaniem się do adiuwantowej systemowej chemioterapii (po NCRT) uwzględniają nowsze skuteczne środki chemioterapeutyczne wcześniej w protokole leczenia. Na przykład oksaliplatyna była jednym z najczęściej badanych środków ze względu na udowodnioną skuteczność w połączeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną (FOLFOX), zarówno w leczeniu przerzutowym, jak i uzupełniającym raka okrężnicy. Początkowe badania fazy II z dodatkiem oksaliplatyny do standardowej NCRT opartej na 5-FU wykazały lepsze wskaźniki całkowitej odpowiedzi patologicznej w porównaniu ze standardową NCRT. Jednak dwa badania fazy III wyraźnie pokazują, że dodanie oksaliplatyny podczas NCRT opartej na 5FU nie poprawia znacząco całkowitej odpowiedzi patologicznej, kontroli lokoregionalnej, odległych przerzutów ani przeżycia, ale zwiększa toksyczność ostrą stopnia 3-4 o dwa do trzech razy.

Jednym ze sposobów ograniczenia toksyczności radioterapii wiązką zewnętrzną jest zastosowanie radioterapii z modulacją intensywności (IMRT). IMRT może ograniczyć dawkę promieniowania do normalnej odbytnicy (powyżej i poniżej guza) i otaczających zagrożonych narządów (OAR), takich jak pęcherz moczowy i narządy płciowe. IMRT wykorzystuje wiele wiązek promieniowania do leczenia guza odbytnicy plus margines i ogranicza dawkę do OAR. Podczas gdy IMRT zmniejsza dawkę promieniowania do zdrowych struktur, wymaga dodatkowego marginesu 2-3 cm na rozszerzenie mikroskopowe (objętość leczenia klinicznego = CTV), błąd ustawienia i ruch odbytu (planowana objętość leczenia = PTV). Co więcej, IMRT nadal wymaga 5-6 tygodni naświetlania z równoczesną chemioterapią, jest znacznie droższe niż napromienianie konformalne i jest szczególnie zabronione w krajach, w których dostęp do technologii niezbędnej do IMRT jest ograniczony. Na podstawie wstępnych wyników badania RTOG 0822 i innych nadal pozostaje do ustalenia, czy IMRT powoduje statystycznie istotną poprawę pCR, wskaźników toksyczności i jakości życia w porównaniu ze standardową NCRT.

Nowatorskim podejściem do ograniczania toksyczności promieniowania jest zastosowanie brachyterapii endorektalnej z dużą mocą dawki (Endo-HDR). Endo-HDR polega na umieszczeniu silikonowego aplikatora wielocewnikowego w odbytnicy w celu podania dużych dawek do guza odbytnicy i mezorektum z szybkim spadkiem dawki do otaczających narządów. Źródło brachyterapii o wysokiej mocy dawki Iridium 192 podłączone do drutu jest wprowadzane do każdego cewnika w celu dostarczenia wysokiej dawki promieniowania do guza. Brachyterapia wysokodawkowa została dobrze ugruntowana w różnych nowotworach złośliwych (prostaty, macicy, mięsaka, głowy i szyi) w celu eskalacji dawki promieniowania do guza w krótkim okresie czasu, oszczędzając zdrową tkankę. W porównaniu z NCRT i IMRT, Endo-HDR zapewnia leczenie wewnątrz guza bez konieczności przechodzenia przez otaczające zdrowe tkanki i narządy. Wymaga mniejszych marginesów (CTV/PTV=~1 cm) na guzie, ponieważ aplikator jest umieszczony pod kontrolą opartą na guzie bez konieczności zachowania marginesu dla ruchu narządu, co pozwala na większą oszczędność OAR. Ponadto obszar odbytnicy narażony na radioterapię wysokodawkową jest usuwany chirurgicznie w czasie resekcji, co dodatkowo minimalizuje przewlekłą toksyczność. Do ważnych struktur, które można oszczędzić, należą szpik kostny, jelito cienkie, pęcherz moczowy, nerwy autonomiczne, narządy płciowe, zwieracz odbytu i skóra. Biorąc pod uwagę, że u 1/3 chorych wystąpią przerzuty, ograniczenie toksyczności szpiku kostnego może przyczynić się do lepszego przestrzegania zasad leczenia systemowego i pozwolić na lepszą strategię leczenia ukierunkowaną na nawroty systemowe. Kolejną wyraźną zaletą Endo-HDR jest skrócony czas leczenia (1 vs 6 tygodni). Endo-HDR zapewnia zatem znaczną przewagę logistyczną dla pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z terapii neoadjuwantowej, ale są geograficznie oddaleni od ośrodków radioterapii, są w podeszłym wieku lub niepełnosprawni medycznie.