Quimiorradiación o braquiterapia para el cáncer de recto (CORRECT)

El carcinoma rectal localmente avanzado continúa siendo un problema oncológico importante en los Estados Unidos con aproximadamente 40 000 nuevos casos diagnosticados en 2011. Para el carcinoma rectal en estadio II/III, la quimiorradiación adyuvante y la escisión mesorrectal total (TME) representan los principales avances en el tratamiento que han aumentado las tasas de curación en los últimos 30 años.

En el marco de la TME, un ensayo alemán de fase III histórico de pacientes con cáncer de recto en estadio II/III estableció la quimiorradiación neoadyuvante basada en 5FU (NCRT) como estándar de atención sobre el mismo régimen administrado después de la operación. El brazo preoperatorio mostró un control local superior (6 % frente a 13 % p=0,006), una respuesta patológica completa del 8 %, una mayor tasa de preservación del esfínter y menos toxicidad de grado 3 en comparación con el tratamiento posoperatorio. Sin embargo, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general (76 % frente a 74 %, respectivamente) no fueron diferentes debido a la alta tasa de metástasis a distancia que se produjeron en más de 1/3 de los pacientes (5 años de DM 36 frente a 38 %, p = 0,84). Es importante destacar que aquellos que lograron una respuesta patológica completa tuvieron una tasa reducida de metástasis a distancia y una supervivencia libre de enfermedad mejorada. Los inconvenientes del régimen incluyen toxicidad aguda de grado 3 o 4 en el 27 % de los pacientes, bajas tasas de cumplimiento con la quimioterapia posoperatoria (27 - 50 %) y una disminución general de la función anorrectal mostrada por estudios a largo plazo.

Dado el excelente control locorregional informado en las series quirúrgicas de TME, varios ensayos han investigado si ciertos pacientes pueden evitar la radioterapia preoperatoria. Dos grandes ensayos aleatorizados realizados por investigadores holandeses y británicos demostraron que un ciclo preoperatorio corto de EBRT hipofraccionada (25 Gy en 5 fracciones) seguido de cirugía TME disminuyó la recurrencia locorregional en 2/3 en comparación con los pacientes tratados con cirugía TME sola. En el ensayo holandés, los pacientes con cáncer de recto medio y distal tenían más probabilidades de beneficiarse de la radioterapia. En estos pacientes, se demostró que la radiación preoperatoria reduce la recurrencia locorregional en 5 veces (10% a 2%); sin embargo, el régimen de EBRT preoperatorio hipofraccionado se asoció con un aumento significativo de la morbilidad aguda y crónica. De hecho, el estudio holandés reveló que los pacientes irradiados, en comparación con la cirugía sola, tenían más problemas de cicatrización de heridas perineales después de la resección abdominoperineal (29 % frente a 19 %), empeoramiento del deterioro de la disfunción del esfínter anal y efectos a largo plazo más graves relacionados con funcionamiento sexual tanto en hombres (p=0,004) como en mujeres (p<0,002). Además, los colegas informaron un impacto negativo constante en la función intestinal en aquellos pacientes que se sometieron a la preservación del esfínter. Al revisar los datos a largo plazo del ensayo sueco de cáncer de recto preoperatorio de EBRT de ciclo corto, Birgisson también informó una mayor incidencia de tumores secundarios (9,5 %) en pacientes tratados con radiación preoperatoria en comparación con pacientes que solo se sometieron a cirugía (4,3 %).

Los enfoques modernos para abordar el riesgo de metástasis a distancia y el cumplimiento deficiente de la quimioterapia sistémica adyuvante (después de la NCRT) han incorporado agentes quimioterapéuticos efectivos más nuevos antes en el protocolo de tratamiento. Por ejemplo, el oxaliplatino ha sido uno de los agentes más estudiados como resultado de su eficacia comprobada cuando se combina con 5-fluorouracilo y leucovorina (FOLFOX), tanto en el contexto metastásico como adyuvante para el cáncer de colon. Los estudios iniciales de fase II con la adición de oxaliplatino a la NCRT estándar basada en 5-FU parecieron mostrar mejores tasas de respuesta patológica completa en comparación con la NCRT estándar. Sin embargo, dos ensayos de fase III muestran claramente que la adición de oxaliplatino durante la NCRT basada en 5FU no mejora significativamente la respuesta patológica completa, el control locorregional, la metástasis a distancia o la supervivencia, pero sí aumenta la toxicidad aguda de grado 3-4 en dos o tres veces.

Un enfoque para limitar la toxicidad de la radioterapia de haz externo es el uso de radioterapia de intensidad modulada (IMRT). La IMRT puede limitar la dosis de radiación al recto normal (por encima y por debajo del tumor) y los órganos circundantes en riesgo (OAR), como la vejiga y los órganos sexuales. La IMRT utiliza varios haces de radiación para tratar el tumor rectal más un margen y limita la dosis a los OAR. Si bien la IMRT reduce la dosis de radiación a las estructuras normales, requiere un margen adicional de 2 a 3 cm para la extensión microscópica (volumen de tratamiento clínico = CTV), error de configuración y movimiento rectal (volumen de tratamiento de planificación = PTV). Además, la IMRT aún requiere de 5 a 6 semanas de radiación con quimioterapia concurrente, es sustancialmente más costosa que la radiación conformada y es especialmente prohibitiva en países donde el acceso a la tecnología necesaria para la IMRT es limitado. Sobre la base de los resultados preliminares de RTOG 0822 y otros, aún queda por determinar si la IMRT confiere una mejora estadísticamente significativa en pCR, índices de toxicidad y calidad de vida en relación con la NCRT estándar.

Un enfoque novedoso para limitar la toxicidad de la radiación es el uso de braquiterapia endorrectal de alta tasa de dosis (Endo-HDR). Endo-HDR implica la colocación de un aplicador multicatéter de silicona dentro del recto para administrar grandes dosis al tumor rectal y al mesorrecto con una caída rápida de la dosis a los órganos circundantes. Una fuente de braquiterapia de alta tasa de dosis de Iridium 192 conectada a un cable se inserta en cada catéter para administrar una dosis alta de radioterapia al tumor. La braquiterapia de alta tasa de dosis ha sido bien establecida en varios tumores malignos (próstata, útero, sarcoma, cabeza y cuello) para aumentar la dosis de radiación al tumor durante un corto período de tiempo sin afectar el tejido normal. En comparación con NCRT e IMRT, Endo-HDR administra el tratamiento internamente al tumor sin tener que atravesar el tejido y los órganos normales circundantes. Requiere márgenes más pequeños (CTV/PTV=~1 cm) en el tumor ya que el aplicador se coloca bajo guía fiduciaria sobre el tumor sin necesidad de un margen para el movimiento del órgano, lo que permite un mayor ahorro de OAR. Además, el área del recto expuesta a altas dosis de radioterapia se extirpa quirúrgicamente en el momento de la resección, lo que minimiza aún más la toxicidad crónica. Las estructuras importantes que se pueden salvar incluyen la médula ósea, el intestino delgado, la vejiga, los nervios autónomos, los órganos sexuales, el esfínter anal y la piel. Teniendo en cuenta que 1/3 de los pacientes desarrollarán metástasis, limitar la toxicidad de la médula ósea puede contribuir a un mejor cumplimiento del tratamiento sistémico y permitir una mejor estrategia de tratamiento para abordar la recurrencia sistémica. Otra ventaja distintiva de Endo-HDR es el tiempo de tratamiento más corto (1 frente a 6 semanas). Endo-HDR, por lo tanto, proporciona una gran ventaja logística para los pacientes que pueden beneficiarse de la terapia neoadyuvante pero que están geográficamente distantes de los centros de radiación, ancianos o médicamente enfermos.