Kemosugárzás vagy brachyterápia végbélrák esetén (CORRECT)

A lokálisan előrehaladott rektális karcinóma továbbra is jelentős onkológiai probléma az Egyesült Államokban, 2011-ben körülbelül 40 000 új esetet diagnosztizáltak. A II/III. stádiumú rektális karcinóma esetében az adjuváns kemoradiáció és a teljes mezorektális kimetszés (TME) jelentik a kezelés fő előrelépéseit, amelyek növelték a gyógyulási arányt az elmúlt 30 évben.

A TME hátterében egy mérföldkőnek számító, III. fázisú német vizsgálat II/III. stádiumú végbélrákos betegeken a neoadjuváns 5FU-alapú kemoradiációt (NCRT) állította be standard ellátásként ugyanazon a posztoperatív kezelési renden keresztül. A preoperatív kar jobb helyi kontrollt (6% vs. 13% p=0,006), 8%-os teljes kóros választ, magasabb záróizom megőrzési arányt és kisebb 3. fokozatú toxicitást mutatott a posztoperatív kezeléshez képest. A betegségmentes és a teljes túlélés (76% és 74%) azonban nem különbözött a távoli metasztázisok magas aránya miatt a betegek több mint 1/3-ánál (5 éves DM 36 vs 38%, p=0,84). Fontos, hogy azok, akik kórosan teljes választ értek el, csökkentette a távoli áttétek arányát és javult a betegségmentes túlélés. A kezelési rend hátrányai közé tartozik az akut 3. vagy 4. fokozatú toxicitás a betegek 27%-ánál, a posztoperatív kemoterápiával való alacsony együttműködési arány (27-50%), valamint az anorectalis funkció általános csökkenése, amelyet hosszú távú vizsgálatok mutattak ki.

Tekintettel a TME műtéti sorozatokban közölt kiváló lokoregionális kontrollra, számos vizsgálatban azt vizsgálták, hogy bizonyos betegek megkímélhetők-e a preoperatív sugárkezeléstől. A holland és brit kutatók két nagy, randomizált vizsgálata kimutatta, hogy a hipofrakcionált EBRT rövid preoperatív kúrája (25 Gy 5 frakcióban), majd TME műtét 2/3-ával csökkentette a lokoregionális kiújulást a kizárólag TME műtéttel kezelt betegekhez képest. A holland kísérletben a középső és disztális végbélrákos betegeknél volt a legnagyobb valószínűséggel előnyös a sugárterápia. Ezeknél a betegeknél a preoperatív sugárzás 5-szörösére (10-2%) csökkentette a lokoregionális kiújulást; azonban a hipofrakcionált preoperatív EBRT-kezelés az akut és krónikus morbiditás jelentős növekedésével járt. Valójában a holland tanulmány feltárta, hogy a besugárzott betegeknél több perineális sebgyógyulási problémát tapasztaltak abdominoperinealis reszekciót követően (29% vs. 19%), ha a besugárzott betegeknél több volt a perinealis sebgyógyulási probléma a hasi záróizom diszfunkciójának súlyosbodásával és súlyosabb hosszú távú hatásokkal kapcsolatban. szexuális működés mind a férfiaknál (p=0,004), mind a nőknél (p<0,002). Ezenkívül a kollégák következetes negatív hatásról számoltak be a bélműködésre azoknál a betegeknél, akik záróizom-megőrzésen estek át. A svéd rövid távú preoperatív EBRT végbélrák vizsgálat hosszú távú adatait áttekintve Birgisson a másodlagos daganatok magasabb előfordulási gyakoriságáról (9,5%) számolt be a preoperatív sugárzással kezelt betegeknél, mint a csak műtéten átesett betegeknél (4,3%).

A távoli metasztázisok kockázatának és az adjuváns szisztémás kemoterápiával való gyenge megfelelésnek (az NCRT-t követően) kezelésére szolgáló modern megközelítések új, hatékony kemoterápiás szereket építettek be korábban a kezelési protokollba. Például az oxaliplatin az egyik legszélesebb körben vizsgált szer, mivel bizonyítottan hatékony 5-fluorouracillal és leukovorinnal (FOLFOX) kombinálva, mind a vastagbélrák áttétes, mind adjuváns kezelésében. Az oxaliplatin standard 5-FU alapú NCRT-hez történő hozzáadásával végzett kezdeti II. fázisú vizsgálatok a standard NCRT-hez képest jobb patológiás teljes válaszarányt mutattak. Azonban két III. fázisú vizsgálat egyértelműen azt mutatja, hogy az oxaliplatin hozzáadása az 5FU-alapú NCRT során nem javítja szignifikánsan a patológiás teljes választ, a lokoregionális kontrollt, a távoli metasztázisokat vagy a túlélést, de két-háromszorosára növeli az akut 3-4 fokozatú toxicitást.

A külső sugárterápia okozta toxicitás korlátozásának egyik módja az intenzitásmodulált sugárterápia (IMRT) alkalmazása. Az IMRT korlátozhatja a sugárdózist a normál végbélre (tumor felett és alatt) és a környező veszélyeztetett szervekre (OAR), például a hólyagra és a nemi szervekre. Az IMRT több sugárnyalábot használ a végbéldaganat kezelésére, plusz egy határt, és az OAR-okra korlátozza a dózist. Míg az IMRT csökkenti a normál struktúrák sugárdózisát, további 2-3 cm-re van szükség a mikroszkópos kiterjedéshez (klinikai kezelési térfogat = CTV), beállítási hibához és rektális mozgáshoz (tervezési kezelési térfogat = PTV). Ezenkívül az IMRT továbbra is 5-6 hét besugárzást igényel egyidejű kemoterápiával, lényegesen drágább, mint a konform sugárzás, és különösen tiltó azokban az országokban, ahol az IMRT-hez szükséges technológiához való hozzáférés korlátozott. Az RTOG 0822 és mások előzetes eredményei alapján még mindig meg kell határozni, hogy az IMRT statisztikailag szignifikáns javulást eredményez-e a pCR-ben, a toxicitási arányban és a QOL-ban a standard NCRT-hez képest.

A sugártoxicitás korlátozásának új megközelítése a nagy dózisú endorectalis brachyterápia (Endo-HDR) alkalmazása. Az endo-HDR magában foglalja egy szilícium multikatéteres applikátor elhelyezését a végbélben, hogy nagy adagokat juttathasson a végbéldaganatba és a mesorectumba, miközben a dózis gyorsan a környező szervekbe kerül. Mindegyik katéterbe egy dróthoz csatlakoztatott nagy dózisú Iridium 192 brachyterápiás forrást helyeznek be, hogy nagy dózisú sugárterápiát adjon a daganatnak. A nagy dózisteljesítményű brachyterápia jól bevált különféle rosszindulatú daganatok (prosztata, méh, szarkóma, fej és nyak) esetén, hogy rövid időn belül növelje a daganat sugárdózisát, miközben kíméli a normál szöveteket. Az NCRT-vel és az IMRT-vel összehasonlítva az Endo-HDR a daganaton belüli kezelést végzi, anélkül, hogy át kellene jutnia a környező normál szöveteken és szerveken. Kisebb margókra van szükség (CTV/PTV=~1 cm) a daganaton, mivel az applikátort a daganat feletti irányítás alatt kell elhelyezni, anélkül, hogy szükség lenne a szerv mozgásához, ami lehetővé teszi az OAR-k nagyobb megtakarítását. Ezenkívül a nagy dózisú sugárkezelésnek kitett végbél területét sebészeti úton eltávolítják a reszekció során, ami tovább csökkenti a krónikus toxicitást. A megkímélhető fontos struktúrák közé tartozik a csontvelő, a vékonybél, a hólyag, az autonóm idegek, a nemi szervek, az anális sphincter és a bőr. Figyelembe véve, hogy a betegek 1/3-ánál alakulnak ki áttétek, a csontvelő-toxicitás korlátozása hozzájárulhat a szisztémás kezelésnek való jobb megfeleléshez, és jobb kezelési stratégiát tesz lehetővé a szisztémás kiújulás megcélzására. Az Endo-HDR másik jelentős előnye a rövidebb kezelési idő (1 hét a 6 héttel szemben). Az Endo-HDR ezért jelentős logisztikai előnyt jelent azoknak a betegeknek, akik számára előnyös lehet a neoadjuváns terápia, de földrajzilag távol vannak a sugárközpontoktól, idősek vagy egészségügyileg sérült betegek.