Chemioradioterapia o brachiterapia per il cancro del retto (CORRECT)

Il carcinoma del retto localmente avanzato continua ad essere un grave problema oncologico negli Stati Uniti con circa 40.000 nuovi casi diagnosticati nel 2011. Per il carcinoma del retto in stadio II/III, la chemioradioterapia adiuvante e l'escissione totale del mesoretto (TME) rappresentano i principali progressi terapeutici che hanno aumentato i tassi di guarigione negli ultimi 30 anni.

Nell'ambito della TME, uno studio storico tedesco di fase III su pazienti con carcinoma del retto in stadio II/III ha stabilito la chemioradioterapia neoadiuvante basata su 5FU (NCRT) come standard di cura rispetto allo stesso regime somministrato dopo l'intervento. Il braccio preoperatorio ha mostrato un controllo locale superiore (6% vs. 13% p=0,006), una risposta patologica completa dell'8%, un tasso più elevato di preservazione dello sfintere e una minore tossicità di grado 3 rispetto al trattamento postoperatorio. Tuttavia, la sopravvivenza libera da malattia e globale (rispettivamente 76% vs 74%) non erano diverse a causa dell'elevato tasso di metastasi a distanza che si verificava in oltre 1/3 dei pazienti (DM a 5 anni 36 vs 38%, p=0,84). È importante sottolineare che coloro che hanno ottenuto una risposta patologica completa hanno avuto un tasso ridotto di metastasi a distanza e una migliore sopravvivenza libera da malattia. Gli svantaggi del regime includono tossicità acuta di grado 3 o 4 nel 27% dei pazienti, bassi tassi di compliance con la chemioterapia postoperatoria (27-50%) e un declino generale della funzione anorettale dimostrato da studi a lungo termine.

Dato l'eccellente controllo locoregionale riportato nelle serie chirurgiche TME, diversi studi hanno valutato se alcuni pazienti possono essere risparmiati dalla radioterapia preoperatoria. Due ampi studi randomizzati condotti da ricercatori olandesi e britannici hanno mostrato che un breve decorso preoperatorio di EBRT ipofrazionata (25 Gy in 5 frazioni) seguita da chirurgia TME ha ridotto la recidiva locoregionale di 2/3 rispetto ai pazienti trattati con la sola chirurgia TME. Nello studio olandese, i pazienti con tumori del retto medio e distale avevano maggiori probabilità di beneficiare della radioterapia. In questi pazienti, è stato dimostrato che la radioterapia preoperatoria riduce le recidive locoregionali di 5 volte (dal 10% al 2%); tuttavia, il regime EBRT preoperatorio ipofrazionato è stato associato a un aumento significativo della morbilità acuta e cronica. In effetti, lo studio olandese ha rivelato che i pazienti irradiati, rispetto alla sola chirurgia, presentavano più problemi di guarigione della ferita perineale dopo resezione addomino-perineale (29% vs. 19%), peggioramento del deterioramento della disfunzione dello sfintere anale ed effetti a lungo termine più gravi correlati a funzionamento sessuale sia nei maschi (p=0.004) che nelle femmine (p<0.002). Inoltre, i colleghi hanno riportato un consistente impatto negativo sulla funzione intestinale in quei pazienti sottoposti a conservazione dello sfintere. Nell'esaminare i dati a lungo termine dello studio svedese sul cancro del retto EBRT preoperatorio a breve termine, Birgisson ha riportato anche una maggiore incidenza di tumori secondari (9,5%) nei pazienti trattati con radiazioni preoperatorie rispetto ai pazienti sottoposti a sola chirurgia (4,3%).

Gli approcci moderni per affrontare il rischio di metastasi a distanza e la scarsa compliance con la chemioterapia sistemica adiuvante (a seguito di NCRT) hanno incorporato nuovi agenti chemioterapici efficaci all'inizio del protocollo di trattamento. Ad esempio, l'oxaliplatino è stato uno degli agenti più ampiamente studiati grazie alla sua comprovata efficacia quando combinato con 5-fluorouracile e leucovorin (FOLFOX) sia in ambito metastatico che adiuvante per il cancro del colon. Gli studi iniziali di fase II con l'aggiunta di oxaliplatino alla NCRT standard basata su 5-FU sembravano mostrare tassi di risposta patologica completa migliorati rispetto alla NCRT standard. Tuttavia, due studi di fase III mostrano chiaramente che l'aggiunta di oxaliplatino durante NCRT basata su 5FU non migliora significativamente la risposta patologica completa, il controllo locoregionale, le metastasi a distanza o la sopravvivenza, ma aumenta la tossicità acuta di grado 3-4 da due a tre volte.

Un approccio per limitare la tossicità della radioterapia a fasci esterni è l'uso della radioterapia a intensità modulata (IMRT). L'IMRT può limitare la dose di radiazioni al retto normale (sopra e sotto il tumore) e agli organi circostanti a rischio (OAR) come la vescica e gli organi sessuali. L'IMRT utilizza più fasci di radiazioni per trattare il tumore del retto più un margine e limita la dose agli OAR. Sebbene l'IMRT riduca la dose di radiazioni alle strutture normali, richiede un margine aggiuntivo di 2-3 cm per l'estensione microscopica (volume del trattamento clinico = CTV), errore di impostazione e movimento rettale (volume del trattamento di pianificazione = PTV). Inoltre, l'IMRT richiede ancora 5-6 settimane di radiazioni con chemioterapia concomitante, è sostanzialmente più costosa della radiazione conformazionale ed è particolarmente proibitiva nei paesi in cui l'accesso alla tecnologia necessaria per l'IMRT è limitato. Sulla base dei risultati preliminari di RTOG 0822 e altri, resta ancora da determinare se l'IMRT conferisca un miglioramento statisticamente significativo di pCR, tassi di tossicità e QOL rispetto all'NCRT standard.

Un nuovo approccio per limitare la tossicità da radiazioni è l'uso della brachiterapia endorettale ad alto dosaggio (Endo-HDR). Endo-HDR prevede il posizionamento di un applicatore multicatetere di silicio all'interno del retto per erogare grandi dosi al tumore del retto e al mesoretto con una rapida caduta della dose agli organi circostanti. In ciascun catetere viene inserita una sorgente di brachiterapia ad alto dosaggio di Iridium 192 collegata a un filo per erogare una dose elevata di radioterapia al tumore. La brachiterapia ad alto dosaggio è stata ben consolidata in vari tumori maligni (prostata, utero, sarcoma, testa e collo) per aumentare la dose di radiazioni al tumore in un breve periodo di tempo risparmiando il tessuto normale. Rispetto a NCRT e IMRT, Endo-HDR fornisce il trattamento internamente al tumore senza dover passare attraverso i tessuti e gli organi normali circostanti. Richiede margini più piccoli (CTV/PTV=~1 cm) sul tumore poiché l'applicatore è posizionato sotto guida fiduciaria sul tumore senza bisogno di un margine per il movimento dell'organo consentendo una maggiore risparmio di OAR. Inoltre, l'area del retto esposta alla radioterapia ad alte dosi viene rimossa chirurgicamente al momento della resezione, il che riduce ulteriormente la tossicità cronica. Strutture importanti che possono essere risparmiate includono il midollo osseo, l'intestino tenue, la vescica, i nervi autonomi, gli organi sessuali, lo sfintere anale e la pelle. Considerando che 1/3 dei pazienti svilupperà metastasi, limitare la tossicità del midollo osseo può contribuire a una migliore compliance al trattamento sistemico e consentire una migliore strategia terapeutica per mirare alla recidiva sistemica. Un altro netto vantaggio di Endo-HDR è il tempo di trattamento ridotto (1 contro 6 settimane). L'Endo-HDR offre quindi un importante vantaggio logistico per i pazienti che possono beneficiare della terapia neoadiuvante ma che sono geograficamente distanti dai centri di radioterapia, anziani o con patologie mediche.