Quimiorradiação ou Braquiterapia para Câncer Retal (CORRECT)

O carcinoma retal localmente avançado continua a ser um grande problema oncológico nos Estados Unidos, com aproximadamente 40.000 novos casos diagnosticados em 2011. Para o carcinoma retal estágio II/III, a quimiorradiação adjuvante e a excisão total do mesorreto (TME) representam os principais avanços no tratamento que aumentaram as taxas de cura nos últimos 30 anos.

No cenário de TME, um estudo alemão de fase III de referência em pacientes com câncer retal em estágio II/III estabeleceu a quimiorradiação neoadjuvante baseada em 5FU (NCRT) como padrão de tratamento sobre o mesmo regime administrado no pós-operatório. O braço pré-operatório mostrou controle local superior (6% vs. 13% p=0,006), uma resposta patológica completa de 8%, uma taxa mais alta de preservação do esfíncter e menos toxicidade de grau 3 em comparação com o tratamento pós-operatório. No entanto, a sobrevida livre de doença e a sobrevida global (76% versus 74%, respectivamente) não foram diferentes devido à alta taxa de metástase à distância ocorrendo em mais de 1/3 dos pacientes (5 anos DM 36 vs 38%, p=0,84). É importante ressaltar que aqueles que atingiram uma resposta patológica completa tiveram uma taxa reduzida de metástases distantes e melhoraram a sobrevida livre de doença. As desvantagens do regime incluem toxicidade aguda de grau 3 ou 4 em 27% dos pacientes, baixas taxas de adesão à quimioterapia pós-operatória (27 - 50%) e um declínio geral na função anorretal demonstrado por estudos de longo prazo.

Dado o excelente controle locorregional relatado na série cirúrgica TME, vários estudos investigaram se certos pacientes podem ser poupados da radioterapia pré-operatória. Dois grandes estudos randomizados por investigadores holandeses e britânicos mostraram que um curso pré-operatório curto de EBRT hipofracionada (25 Gy em 5 frações) seguido de cirurgia TME diminuiu a recorrência locorregional em 2/3 em comparação com pacientes tratados apenas com cirurgia TME. No estudo holandês, os pacientes com câncer retal médio e distal tiveram maior probabilidade de se beneficiar da radioterapia. Nesses pacientes, a radiação pré-operatória demonstrou diminuir a recorrência locorregional em 5 vezes (10% a 2%); no entanto, o regime de EBRT pré-operatório hipofracionado foi associado a um aumento significativo na morbidade aguda e crônica. De fato, o estudo holandês revelou que os pacientes irradiados, quando comparados à cirurgia isolada, tiveram mais problemas de cicatrização da ferida perineal após a ressecção abdominoperineal (29% vs. 19%), piora da disfunção do esfíncter anal e efeitos mais graves a longo prazo relacionados à funcionamento sexual tanto em homens (p=0,004) quanto em mulheres (p<0,002). Além disso, colegas relataram um impacto negativo consistente na função intestinal nos pacientes submetidos à preservação do esfíncter. Ao revisar os dados de longo prazo do ensaio sueco de câncer retal pré-operatório EBRT de curta duração, Birgisson também relatou uma maior incidência de tumores secundários (9,5%) em pacientes tratados com radiação pré-operatória quando comparados a pacientes submetidos apenas à cirurgia (4,3%).

Abordagens modernas para abordar o risco de metástase à distância e baixa adesão à quimioterapia sistêmica adjuvante (após NCRT) incorporaram novos agentes quimioterápicos eficazes no início do protocolo de tratamento. Por exemplo, a oxaliplatina tem sido um dos agentes mais amplamente estudados como resultado de sua eficácia comprovada quando combinada com 5-fluorouracil e leucovorina (FOLFOX), tanto em cenários metastáticos quanto adjuvantes para câncer de cólon. Os estudos iniciais de fase II com a adição de oxaliplatina ao NCRT padrão baseado em 5-FU pareceram mostrar taxas de resposta patológica completa melhoradas em comparação com o NCRT padrão. No entanto, dois ensaios de fase III mostram claramente que a adição de oxaliplatina durante NCRT à base de 5FU não melhora significativamente a resposta patológica completa, controle locorregional, metástase distante ou sobrevida, mas aumenta a toxicidade aguda de grau 3-4 em duas a três vezes.

Uma abordagem para limitar a toxicidade da radioterapia de feixe externo é o uso de radioterapia de intensidade modulada (IMRT). A IMRT pode limitar a dose de radiação ao reto normal (acima e abaixo do tumor) e órgãos circundantes em risco (OARs), como bexiga e órgãos sexuais. IMRT utiliza múltiplos feixes de radiação para tratar o tumor retal mais uma margem e limita a dose para OARs. Embora a IMRT diminua a dose de radiação nas estruturas normais, ela requer uma margem adicional de 2 a 3 cm para extensão microscópica (volume de tratamento clínico = CTV), erro de configuração e movimento retal (volume de tratamento de planejamento = PTV). Além disso, a IMRT ainda requer 5-6 semanas de radiação com quimioterapia concomitante, é substancialmente mais cara que a radiação conformada e é especialmente proibitiva em países onde o acesso à tecnologia necessária para IMRT é limitado. Com base nos resultados preliminares do RTOG 0822 e outros, ainda resta determinar se o IMRT confere uma melhoria estatisticamente significativa no pCR, nas taxas de toxicidade e na qualidade de vida em relação ao NCRT padrão.

Uma nova abordagem para limitar a toxicidade da radiação é o uso de braquiterapia endorretal de alta taxa de dose (Endo-HDR). Endo-HDR envolve a colocação de um aplicador multicateter de silicone dentro do reto para administrar grandes doses ao tumor retal e mesorreto com queda rápida da dose para os órgãos circundantes. Uma fonte de braquiterapia de alta taxa de dose Iridium 192 ligada a um fio é inserida em cada cateter para administrar uma alta dose de terapia de radiação ao tumor. A braquiterapia de alta taxa de dose foi bem estabelecida em várias malignidades (próstata, útero, sarcoma, cabeça e pescoço) para aumentar a dose de radiação no tumor durante um curto período de tempo, poupando o tecido normal. Comparado com NCRT e IMRT, o Endo-HDR administra o tratamento internamente ao tumor sem ter que passar pelos tecidos e órgãos normais circundantes. Requer margens menores (CTV/PTV=~1 cm) no tumor, pois o aplicador é posicionado sob orientação fiducial sobre o tumor, sem necessidade de margem para movimentação de órgãos, permitindo maior economia de OARs. Além disso, a área do reto exposta à radioterapia de alta dose é removida cirurgicamente no momento da ressecção, o que minimiza ainda mais a toxicidade crônica. Estruturas importantes que podem ser poupadas incluem medula óssea, intestino delgado, bexiga, nervos autônomos, órgãos sexuais, esfíncter anal e pele. Considerando que 1/3 dos pacientes desenvolverá metástases, limitar a toxicidade da medula óssea pode contribuir para uma melhor adesão ao tratamento sistêmico e permitir uma melhor estratégia de tratamento para direcionar a recorrência sistêmica. Outra vantagem distinta do Endo-HDR é o tempo de tratamento reduzido (1 versus 6 semanas). Endo-HDR, portanto, oferece uma grande vantagem logística para pacientes que podem se beneficiar da terapia neoadjuvante, mas que estão geograficamente distantes dos centros de radiação, idosos ou clinicamente enfermos.