IIIB/IV 期非鳞状非小细胞肺癌 (NS-NSCLC) 铂类化疗对二甲双胍和碳水化合物的限制 (METRO)

肺癌是男性和女性癌症相关死亡率的主要原因。 仅在美国，2012 年估计有 160,340 例肺癌相关死亡，约占所有癌症相关死亡的 28%。 大约 85% 的肺癌被归类为非小细胞肺癌 (NSCLC)，其中大约三分之二的患者已出现晚期疾病。 在组织学上，NSCLC 可细分为无法进一步分类的腺癌、鳞状细胞肺癌、大细胞肺癌和非小细胞肺癌。 那些非鳞状肿瘤（腺癌、大细胞、未分类）统称为非鳞状非小细胞肺癌 (NS-NSCLC)，约占所有非小细胞癌病例的 75%。

晚期 NSCLC 患者接受度最高的前期治疗是铂类化疗。 IV 期非鳞状 NSCLC 患者细胞毒性化疗的现行标准实践在过去十年中不断发展。 在 2005 年的一项前哨研究中，Sandler 及其同事证明，与单独的铂类双药化疗相比，在铂类双药化疗（卡铂/紫杉醇）中加入贝伐单抗，然后维持贝伐单抗可带来生存优势（12.1 个月对 10. mos) IV 期非鳞状非小细胞肺癌患者。 此后，在 IV 期 NSCLC 中进行的最大 III 期研究将 1700 多名 IV 期肺癌患者随机分配至顺铂/培美曲塞或顺铂/吉西他滨。 这项研究首次揭示了化疗与组织学之间的相互作用，证明了与接受顺铂/吉西他滨治疗的患者相比，接受顺铂/培美曲塞治疗的非鳞状细胞亚群患者具有生存优势（11.0 个月对比 10 个月，p< 0.05。 在此基础上，最近一项评估非鳞状细胞肺癌维持培美曲塞（在四个铂类双药治疗周期后继续治疗）的研究表明，接受培美曲塞维持治疗的患者在接受四个周期的顺铂/培美曲塞治疗后与安慰剂相比具有显着的生存优势（ 13.9 个月对比 11.0 个月，p<0.05）。 基于这些研究，顺铂或卡铂与培美曲塞联合维持单药培美曲塞的方案已成为 IV 期非鳞状非小细胞癌患者最接受的一线治疗之一。

最近，人们对对肺癌生长至关重要的相关信号通路有了更深入的了解，从而促进了新型靶向疗法的发展。 EGFR 和 ALK 通路在肺癌中的发现以及随后针对这些通路的药物开发，分别是厄洛替尼和克唑替尼，已经在 IV 期非鳞状非小细胞肺癌中取得了前所未有的生存时间。 不幸的是，只有 25% 到 30% 的患者携带这些突变，而基于铂的化疗仍然是 60-70% 没有可识别目标的 IV 期疾病患者的治疗基石。 在尝试改善结果的过程中，仍然非常需要开发新颖、有效的药物以与铂疗法联合使用，这些药物具有良好的毒性特征且成本合理。

二甲双胍：

二甲双胍是一种用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的口服双胍类药物，目前在全世界有超过 1.2 亿人服用。 它的降糖作用是由于抑制肝脏糖异生和增加外周组织的胰岛素敏感性。 二甲双胍的不良反应有限，在健康的非糖尿病对照人群中几乎没有或没有低血糖风险。 除了其抗糖尿病特性外，二甲双胍还证明了对前列腺癌和乳腺癌的化学预防和治疗作用。 Jiralersprong 等人报道，接受二甲双胍治疗的乳腺癌糖尿病患者对新辅助化疗的完全病理反应率为 24%，而未接受二甲双胍组的这一比例仅为 8%。 最近，Joshua 等人报道了根治性前列腺切除术前接受新辅助二甲双胍治疗的前列腺癌患者的肿瘤 Ki-67 率降低以及空腹血糖、胰岛素生长因子 1 和 BMI（体重指数）显着降低。 大型流行病学研究一致表明，与接受其他疗法的糖尿病患者相比，服用二甲双胍的糖尿病患者的癌症发生率和死亡率显着降低。 最近，一项针对卵巢癌患者的回顾性研究发现，服用二甲双胍的糖尿病患者的 5 年疾病特异性生存率明显优于未服用二甲双胍的患者（67% 对 47%；P = .007）。 基于这些重要的观察性研究，目前有几项正在进行的前瞻性研究评估了二甲双胍在分别患有早期和晚期乳腺癌和前列腺癌的非糖尿病患者中的作用。

二甲双胍作为肺癌预防和治疗剂的作用正在开始评估。 台湾最近的一项流行病学研究表明，与未服用这些药物的糖尿病患者相比，接受包括二甲双胍在内的抗糖尿病药物治疗的糖尿病患者患肺癌的风险降低了 39-45%。 这些研究引发了临床前和临床观察试验，进一步支持二甲双胍作为抗肿瘤药物的潜力。 在最近的一项体外研究中，Ashinuma 等人。能够证明暴露于不同浓度二甲双胍的四种不同人肺癌细胞系的克隆形成、细胞生长和增殖受到抑制。 这些和其他临床前数据触发了小鼠体内实验。 Memmott 及其同事表明，在注射了烟草致癌物 4-(甲基亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1 的 A/J 小鼠中，口服 1 或 5mg/mL 的二甲双胍可使肺部肿瘤负荷分别降低 38% 和 53%丁酮 (NNK)。 重要的是，二甲双胍的稳态水平与使用二甲双胍的糖尿病患者达到的水平相似，这表明可以通过标准口服给药来治疗和预防肺癌。 最后，两项人体观察性研究强化了二甲双胍作为肺癌治疗剂的潜在作用。 首先，Mezzone 等人。表明，与未接受相同治疗的患者相比，先前接受过二甲双胍或噻唑烷二酮类药物治疗的肺癌糖尿病患者在诊断时转移性疾病的发生率较低，死亡风险也较低。 最近，Tan 等人进行的一项回顾性研究。评估了三组 NSCLC 糖尿病患者接受一线化疗和接受各种糖尿病药物治疗的结果。 在这项研究中，接受二甲双胍化疗的患者与接受胰岛素化疗或二甲双胍以外药物治疗的患者相比，预后更佳（OS，分别为 20 个月 vs. 13.1 个月 vs 13.0 个月，p=0.007）。 该药物在临床前和临床肺癌模型中的显着活性及其在非糖尿病患者中的低毒性和耐受性值得进一步前瞻性研究评估铂类化疗在 NSCLC 中的疗效。

二甲双胍的生物学效应：

对二甲双胍对恶性细胞的生物学作用的初步了解可能为上述临床前和临床观察提供解释，并为进一步的临床探索奠定基础。 临床前模型表明存在多种机制，包括抑制参与细胞生长的“能量感应”通路、干扰 IGF1-胰岛素轴和阻断 VEGF。 二甲双胍被认为可以激活 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK)，AMPK 是细胞能量水平的主要传感器，也是在细胞应激期间限制细胞生长的关键酶。 一旦被激活，这种酶就会限制合成代谢过程，例如蛋白质、胆固醇和脂肪酸的合成，并抑制 mTOR（一种导致生长失调的蛋白激酶）。 MTOR 在多种肿瘤中被上调，包括 NSCLC，这为使用二甲双胍利用该通路提供了理论依据。 其次，二甲双胍可逆转导致胰岛素样生长因子 (IGF) 下调的高胰岛素血症。 这些因子通过异常激活 PI3K/Akt 通路与恶性和非恶性肿瘤发生相关，PI3K/Akt 通路是一种众所周知的促进肿瘤发生的通路。 最后，从氧化磷酸化到有氧糖酵解的代谢重编程，称为 Warburg 效应，是癌细胞的标志，在肿瘤生长中构成无可争议的优势。 尽管有这种糖酵解转变，一些恶性细胞仍保留继续氧化磷酸化以产生能量的能力，这可能会增强恶性潜能。 体内模型表明二甲双胍抑制线粒体复合物 I，从而抑制氧化磷酸化，氧化磷酸化可能迫使细胞参与自噬等生存过程，最终导致细胞死亡。 总之，二甲双胍通过 AMP 激酶激活破坏 MTOR 和胰岛素通路来抑制肿瘤细胞生长，代表了一种治疗肺癌的新方法。