Restricción de metformina y carbohidratos con quimioterapia a base de platino en estadio IIIB/IV de cáncer de pulmón no microcítico no escamoso (NS-NSCLC) (METRO)

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer tanto en hombres como en mujeres. Solo en los EE. UU., se estima que en 2012 ocurrieron 160 340 muertes relacionadas con el cáncer de pulmón, lo que representa alrededor del 28 % de todas las muertes relacionadas con el cáncer. Aproximadamente el 85 % del cáncer de pulmón se clasifica como cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y aproximadamente dos tercios de estos pacientes presentan enfermedad avanzada. Histológicamente, el NSCLC se puede subdividir en adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células escamosas, de células grandes y de células no pequeñas que no pueden clasificarse más. Los tumores que no son escamosos (adenocarcinoma, de células grandes, no clasificado) se denominan colectivamente cáncer de pulmón de células no pequeñas y no escamosas (NS-NSCLC, por sus siglas en inglés) y representan aproximadamente el 75 % de todos los casos de cáncer de células no pequeñas.

El tratamiento inicial más aceptado para pacientes con NSCLC en etapa avanzada ha sido la quimioterapia basada en platino. La práctica estándar actual para el tratamiento de pacientes con NSCLC no escamoso en estadio IV con quimioterapia citotóxica ha evolucionado durante la última década. En un estudio centinela en 2005, Sandler y sus colegas demostraron que la adición de bevacizumab a la quimioterapia doble con platino (carboplatino/paclitaxel) seguida de bevacizumab de mantenimiento confería una ventaja de supervivencia en comparación con la quimioterapia doble con platino sola (12,1 meses frente a 10,0 meses). mos) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso en estadio IV. Después de esto, el estudio de fase III más grande jamás realizado en NSCLC en estadio IV aleatorizó a más de 1700 pacientes con cáncer de pulmón en estadio IV a cisplatino/pemetrexed o cisplatino/gemcitabina. Este estudio fue el primero en revelar una interacción entre la quimioterapia y la histología, demostrando una ventaja de supervivencia para el subgrupo de pacientes con células no escamosas tratados con cisplatino/pemetrexed en comparación con los tratados con cisplatino/gemcitabina (11,0 frente a 10 meses, p< 0.05. Sobre la base de esto, un estudio reciente que evaluó el pemetrexed de mantenimiento (tratamiento continuo después de los cuatro ciclos de terapia doble con platino) en el cáncer de pulmón de células no escamosas demostró una ventaja de supervivencia significativa para los pacientes que recibieron pemetrexed de mantenimiento en comparación con el placebo después de cuatro ciclos de cisplatino/pemetrexed ( 13,9 meses frente a 11,0 meses, p<0,05). Con base en estos estudios, un régimen de cisplatino o carboplatino con pemetrexed seguido de pemetrexed como agente único de mantenimiento se ha convertido en uno de los tratamientos de primera línea más aceptados para pacientes con carcinoma no microcítico no escamoso en estadio IV.

Recientemente, ha habido una comprensión más firme de las vías de señalización relevantes críticas para el crecimiento del cáncer de pulmón, lo que lleva al desarrollo de nuevas terapias dirigidas. El descubrimiento de las vías EGFR y ALK en el cáncer de pulmón y el posterior desarrollo de fármacos que se dirigen a estas vías, erlotinib y crizotinib respectivamente, ha producido tiempos de supervivencia sin precedentes en el cáncer de pulmón no microcítico no escamoso en estadio IV. Desafortunadamente, solo entre el 25 y el 30 % de los pacientes albergan estas mutaciones, y la quimioterapia basada en platino sigue siendo la piedra angular del tratamiento para el 60-70 % de los pacientes con enfermedad en estadio IV sin objetivos identificables. En los intentos por mejorar el resultado, sigue existiendo una gran necesidad de desarrollar agentes nuevos y efectivos para combinar con la terapia con platino que posean un perfil de toxicidad favorable a un costo razonable.

Metformina:

La metformina, una biguanida oral que se usa para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente, ahora se receta a más de 120 millones de personas en todo el mundo. Sus efectos hipoglucemiantes se deben tanto a la inhibición de la gluconeogénesis hepática como al aumento de la sensibilidad a la insulina en el tejido periférico. La metformina tiene efectos adversos limitados con poco o ningún riesgo de hipoglucemia en controles sanos no diabéticos. Además de sus propiedades antidiabéticas, la metformina ha demostrado efectos quimiopreventivos y terapéuticos tanto en el cáncer de próstata como en el de mama. Jiralersprong et al informaron que los pacientes diabéticos con cáncer de mama que recibieron metformina tuvieron una tasa de respuesta patológica completa del 24 % a la quimioterapia neoadyuvante en comparación con solo el 8 % del grupo sin metformina. Más recientemente, Joshua et al informaron una tasa reducida de Ki-67 tumoral, así como reducciones significativas en la glucosa en ayunas, el factor de crecimiento de insulina 1 y el IMC (índice de masa corporal) en pacientes con cáncer de próstata que recibieron metformina neoadyuvante antes de la prostatectomía radical. Grandes estudios epidemiológicos han mostrado consistentemente una incidencia sustancialmente menor de aparición de cáncer y muerte en pacientes diabéticos que toman metformina en comparación con aquellos que reciben otras terapias. Más recientemente, un estudio retrospectivo de pacientes con cáncer de ovario encontró que la supervivencia específica de la enfermedad a 5 años fue significativamente mejor para las pacientes diabéticas que tomaron metformina que para las que no lo hicieron (67 % frente a 47 %; P = 0,007). Con base en estos importantes estudios observacionales, actualmente hay varios estudios prospectivos en curso que evalúan la metformina en pacientes no diabéticos con cáncer de mama y cáncer de próstata en etapa temprana y avanzada, respectivamente.

Se empieza a evaluar el papel de la metformina como agente preventivo y terapéutico en el cáncer de pulmón. Un estudio epidemiológico reciente de Taiwán demostró una disminución del 39-45 % en el riesgo de cáncer de pulmón en pacientes diabéticos tratados con medicamentos antidiabéticos, incluida la metformina, en comparación con los que no los toman. Estos estudios han desencadenado ensayos observacionales preclínicos y clínicos que respaldan aún más el potencial de la metformina como agente antineoplásico. En un estudio in vitro reciente, Ashinuma et al. pudo demostrar clonogenicidad inhibida, crecimiento celular y proliferación en cuatro líneas celulares de cáncer de pulmón humano diferentes expuestas a concentraciones variables de metformina. Estos y otros datos preclínicos han desencadenado experimentos in vivo en ratones. Memmott y sus colegas demostraron que la administración oral de 1 o 5 mg/mL de metformina disminuyó la carga tumoral pulmonar en un 38 % y un 53 % respectivamente en ratones A/J inyectados con el carcinógeno del tabaco 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1 byutanona (NNK). Es importante destacar que los niveles de metformina en estado estacionario fueron similares a los alcanzados en pacientes diabéticos que usaban metformina, lo que sugiere que el tratamiento y la prevención del cáncer de pulmón podrían lograrse con una dosis oral estándar. Finalmente, dos estudios observacionales en humanos han reforzado el papel potencial de la metformina como agente terapéutico en el cáncer de pulmón. En el primero, Mezzone et al. demostraron que los pacientes diabéticos con cáncer de pulmón tratados previamente con metformina o tiazolidinedionas tenían una menor incidencia de enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico y un menor riesgo de muerte en comparación con aquellos que no recibieron el mismo tratamiento. Más recientemente, un estudio retrospectivo realizado por Tan et al. evaluó los resultados de tres grupos de pacientes diabéticos con NSCLC tratados con quimioterapia de primera línea y que recibieron varios medicamentos para la diabetes. En este estudio, los pacientes tratados con quimioterapia con metformina tuvieron resultados superiores en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia con insulina o con medicamentos distintos de la metformina (SG, 20 meses frente a 13,1 meses frente a 13,0 meses, respectivamente, p = 0,007). La notable actividad de este agente en modelos de cáncer de pulmón tanto preclínicos como clínicos, así como su baja toxicidad y tolerabilidad en pacientes no diabéticos justifica más estudios prospectivos que evalúen la eficacia terapéutica con quimioterapia basada en platino en NSCLC.

Efectos biológicos de la metformina:

Una comprensión incipiente del efecto biológico de la metformina en las células malignas puede brindar una explicación a las observaciones preclínicas y clínicas antes mencionadas y solidificar la base para una mayor exploración clínica. Los modelos preclínicos sugieren una variedad de mecanismos que incluyen la inhibición de las vías de "detección de energía" involucradas en el crecimiento celular, la interferencia con el eje IGF1-insulina y el bloqueo de VEGF. Se cree que la metformina activa la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un importante sensor de los niveles de energía celular y una enzima clave que limita el crecimiento celular durante los momentos de estrés celular. Una vez activada, esta enzima restringe los procesos anabólicos como la síntesis de proteínas, colesterol y ácidos grasos e inhibe mTOR, una proteína quinasa responsable del crecimiento desregulado. MTOR está regulado al alza en una variedad de tumores, incluido el NSCLC, lo que proporciona una justificación para explotar esta vía con metformina. En segundo lugar, la metformina revierte la hiperinsulinemia que conduce a la regulación negativa de los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF). Estos factores están asociados con la tumorogénesis maligna y no maligna a través de su activación aberrante de la vía PI3K/Akt, una vía bien conocida que contribuye a la tumorigénesis. Finalmente, la reprogramación metabólica desde la fosforilación oxidativa hasta la glucólisis aeróbica, conocida como efecto Warburg, es un sello distintivo de las células cancerosas que constituye una ventaja indiscutible en el crecimiento tumoral. A pesar de este cambio glucolítico, algunas células malignas conservan la capacidad de continuar la fosforilación oxidativa para la producción de energía, lo que puede aumentar el potencial maligno. Los modelos in vivo indican que la metformina inhibe el complejo mitocondrial I, lo que suprime la fosforilación oxidativa, lo que puede obligar a las células a participar en procesos de supervivencia como la autofagia, lo que conduce a la muerte celular. En resumen, la inhibición de la metformina del crecimiento de las células tumorales mediante la interrupción de las vías MTOR y de la insulina mediante la activación de la AMP quinasa representa una nueva forma de tratar el cáncer de pulmón.