Metformiinin ja hiilihydraattien rajoitus platinapohjaisella kemoterapialla vaiheen IIIB/IV ei-squamous ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NS-NSCLC) (METRO)

Keuhkosyöpä on johtava syöpäkuolleisuuden syy sekä miehillä että naisilla. Pelkästään Yhdysvalloissa arviolta 160 340 keuhkosyöpään liittyvää kuolemaa tapahtui vuonna 2012, mikä vastaa noin 28 % kaikista syöpään liittyvistä kuolemista. Noin 85 % keuhkosyövistä luokitellaan ei-pienisoluiseksi keuhkosyöväksi (NSCLC), ja noin kahdella kolmasosalla näistä potilaista on edennyt sairaus. Histologisesti NSCLC voidaan jakaa adenokarsinoomaan, okasolusyöpään, suurisoluiseen ja ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, joita ei voida luokitella tarkemmin. Niitä kasvaimia, jotka eivät ole levyepiteeliä (adenokarsinooma, suurisoluinen, ei luokiteltu), kutsutaan yhteisesti ei-squamousiksi, ei-pienisoluiseksi keuhkosyöväksi (NS-NSCLC), ja ne muodostavat noin 75 % kaikista ei-pienisoluisista syöpätapauksista.

Pitkälle edenneen NSCLC-potilaiden hyväksytyin alkuhoito on ollut platinapohjainen kemoterapia. Nykyinen standardi käytäntö vaiheen IV ei-squamous NSCLC-potilaiden hoidossa sytotoksisella kemoterapialla on kehittynyt viimeisen vuosikymmenen aikana. Vuonna 2005 tehdyssä vartijatutkimuksessa Sandler ja kollegat osoittivat, että bevasitsumabin lisääminen platinaduplettikemoterapiaan (karboplatiini/paklitakseli) ja sen jälkeen ylläpitobevasitsumabi antoivat eloonjäämisedun verrattuna pelkkään platinaduplettikemoterapiaan (12,1 kuukautta vs. 10). mos) potilailla, joilla on vaiheen IV muu kuin levyepiteeli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Tämän jälkeen suurin vaiheen III tutkimus, joka on koskaan tehty vaiheen IV NSCLC:ssä, satunnaistettiin yli 1 700 potilasta, joilla oli vaiheen IV keuhkosyöpä joko sisplatiini/pemetreksedi- tai sisplatiini/gemsitabiinihoitoon. Tämä tutkimus oli ensimmäinen, joka paljasti vuorovaikutuksen kemoterapian ja histologian välillä, mikä osoitti, että sisplatiinilla/pemetreksedillä hoidetuilla potilailla on eloonjäämisetu verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin sisplatiinilla/gemsitabiinilla (11,0 vs 10 kuukautta, p<). 0,05. Tämän pohjalta äskettäin tehty tutkimus, jossa arvioitiin pemetreksedin ylläpitohoitoa (hoidon jatkaminen neljän platinaduplettihoitojakson jälkeen) ei-levyepiteelikeuhkosyövässä, osoitti merkittävän eloonjäämisedun potilailla, jotka saivat pemetreksedia ylläpitohoitoa plaseboon verrattuna neljän sisplatiini/pemetreksedisyklin jälkeen ( 13,9 kk vs. 11,0 kk, p < 0,05). Näiden tutkimusten perusteella sisplatiini- tai karboplatiini-ohjelmasta pemetreksedin kanssa ja sen jälkeen ylläpitohoitona pemetreksedihoitona on tullut yksi hyväksytyimmistä etulinjan hoidoista potilaille, joilla on vaiheen IV ei-levyepiteelisyöpä, ei-pienisolusyöpä.

Viime aikoina on saatu vahvempi ymmärrys keuhkosyövän kasvun kannalta kriittisistä signalointireiteistä, mikä on johtanut uusien, kohdennettujen hoitojen kehittämiseen. EGFR- ja ALK-polkujen löytäminen keuhkosyövässä ja myöhempi näihin reitteihin kohdistuvien lääkkeiden, erlotinibin ja krisotinibin, kehittäminen on tuottanut ennennäkemättömiä eloonjäämisaikoja vaiheen IV ei-levyepiteelimäisessä, ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. Valitettavasti vain 25–30 prosentilla potilaista on näitä mutaatioita, ja platinapohjainen kemoterapia on edelleen hoidon kulmakivi 60–70 prosentille potilaista, joilla on vaiheen IV sairaus ilman tunnistettavia kohteita. Yritetään parantaa lopputulosta on edelleen suuri tarve kehittää uusia, tehokkaita aineita, jotka yhdistetään platinahoitoon ja joilla on suotuisa toksisuusprofiili kohtuullisin kustannuksin.

Metformiini:

Metformiinia, suun kautta otettavaa biguanidia, jota käytetään insuliinista riippumattoman diabetes mellituksen hoitoon, määrätään nykyään yli 120 miljoonalle ihmiselle maailmanlaajuisesti. Sen glukoosia alentavat vaikutukset johtuvat sekä maksan glukoneogeneesin estämisestä että lisääntyneestä insuliiniherkkyydestä perifeerisessä kudoksessa. Metformiinilla on rajoitetusti haittavaikutuksia, ja hypoglykemian riski on pieni tai ei ollenkaan terveillä, ei-diabeettisilla kontrolleilla. Diabeteksen vastaisten ominaisuuksiensa lisäksi metformiinilla on osoitettu sekä kemopreventatiivisia että terapeuttisia vaikutuksia sekä eturauhas- että rintasyöpään. Jiralersprong ym. raportoivat, että metformiinia saaneilla diabeetikoilla rintasyöpäpotilailla oli 24 % täydellinen patologinen vaste neoadjuvanttikemoterapiaan verrattuna vain 8 %:iin ei-metformiiniryhmän potilaista. Äskettäin Joshua ym. raportoivat vähentyneestä kasvaimen Ki-67-asteen sekä merkittävästä laskusta paastoglukoosissa, insuliinin kasvutekijässä 1:ssä ja painoindeksissä (painoindeksi) eturauhassyöpäpotilailla, jotka saivat neoadjuvanttimetformiinia ennen radikaalia eturauhasen poistoa. Laajat epidemiologiset tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet huomattavasti vähemmän syövän ilmaantumista ja kuolemaa metformiinia saavilla diabeetikoilla verrattuna muita hoitoja saaviin potilaisiin. Äskettäin munasarjasyöpäpotilailla tehdyssä retrospektiivisessä tutkimuksessa havaittiin, että 5 vuoden sairauskohtainen eloonjääminen oli merkittävästi parempi metformiinia saaneilla diabeetikoilla kuin niillä, jotka eivät saaneet (67 % vs 47 %; P = 0,007). Näiden tärkeiden havainnointitutkimusten perusteella on tällä hetkellä käynnissä useita prospektiivisia tutkimuksia, joissa arvioidaan metformiinia ei-diabeettisilla potilailla, joilla on sekä varhaisen että myöhäisen vaiheen rintasyöpä ja eturauhassyöpä.

Metformiinin roolia ehkäisevänä ja terapeuttisena aineena keuhkosyöpää aletaan arvioida. Äskettäinen epidemiologinen tutkimus Taiwanista osoitti 39–45 %:lla pienentyneen keuhkosyövän riskin diabeetikoilla, joita hoidetaan diabeteslääkkeillä, mukaan lukien metformiinilla, verrattuna niihin, jotka eivät käytä näitä lääkkeitä. Nämä tutkimukset ovat käynnistäneet prekliiniset ja kliiniset havainnointitutkimukset, jotka tukevat entisestään metformiinin potentiaalia antineoplastisena aineena. Äskettäisessä in vitro -tutkimuksessa Ashinuma et ai. pystyi osoittamaan estyneen klonogeenisuuden, solujen kasvun ja lisääntymisen neljässä eri ihmisen keuhkosyöpäsolulinjassa, jotka altistettiin vaihteleville metformiinipitoisuuksille. Nämä ja muut prekliiniset tiedot ovat käynnistäneet in vivo -kokeita hiirillä. Memmott ja kollegat osoittivat, että metformiinin oraalinen antaminen 1 tai 5 mg/ml vähensi keuhkokasvainten määrää 38 % ja 53 % A/J-hiirillä, joille oli injektoitu tupakkasyöpää aiheuttavaa 4-(metyylinitrosamino)-1-(3-pyridyyli)-1:tä. byutanone (NNK). Tärkeää on, että metformiinin vakaan tilan tasot olivat samankaltaisia ​​kuin metformiinia käyttävillä diabeetikoilla saavutetuilla tasoilla, mikä viittaa siihen, että keuhkosyövän hoito ja ehkäisy voitaisiin saavuttaa tavanomaisella suun kautta annetulla annostuksella. Lopuksi kaksi ihmisillä tehtyä havainnointitutkimusta ovat vahvistaneet metformiinin mahdollista roolia terapeuttisena aineena keuhkosyövässä. Ensimmäisessä, Mezzone et ai. osoitti, että diabeetikoilla, joilla oli keuhkosyöpää ja joita on aiemmin hoidettu metformiinilla tai tiatsolidiinidioneilla, oli pienempi metastaattisten sairauksien ilmaantuvuus diagnoosin aikaan ja pienempi kuolemanriski verrattuna niihin, jotka eivät saaneet samaa hoitoa. Äskettäin retrospektiivinen tutkimus, jonka ovat suorittaneet Tan et ai. arvioivat tulokset kolmesta diabetespotilaiden ryhmästä, joilla oli NSCLC, joita hoidettiin ensimmäisen linjan kemoterapialla ja jotka saivat erilaisia ​​diabeettisia lääkkeitä. Tässä tutkimuksessa potilailla, joita hoidettiin kemoterapialla metformiinilla, oli parempia tuloksia verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin kemoterapialla insuliinilla tai muilla lääkkeillä kuin metformiinilla (OS, 20 kuukautta vs. 13,1 kuukautta vs. 13,0 kuukautta, vastaavasti, p = 0,007). Tämän aineen merkittävä aktiivisuus sekä prekliinisissä että kliinisissä keuhkosyöpämalleissa sekä sen alhainen toksisuus ja siedettävyys ei-diabeettisilla potilailla oikeuttavat lisätutkimukset, joissa arvioidaan platinapohjaisen kemoterapian terapeuttista tehokkuutta NSCLC:ssä.

Metformiinin biologiset vaikutukset:

Syntyvä ymmärrys metformiinin biologisesta vaikutuksesta pahanlaatuisiin soluihin voi tarjota selityksen edellä mainituille prekliinisille ja kliinisille havainnoille ja vahvistaa perustaa jatkotutkimukselle. Prekliiniset mallit ehdottavat erilaisia ​​mekanismeja, mukaan lukien solukasvuun liittyvien "energian tunnistavien" reittien esto, IGF1-insuliiniakselin häiriö ja VEGF:n salpaus. Metformiinin uskotaan aktivoivan AMP-aktivoitua proteiinikinaasia (AMPK), joka on tärkeä solun energiatasojen anturi ja avainentsyymi, joka rajoittaa solujen kasvua solustressin aikoina. Kun tämä entsyymi on aktivoitu, se rajoittaa anabolisia prosesseja, kuten proteiinin, kolesterolin ja rasvahappojen synteesiä, ja estää mTOR:a, proteiinikinaasia, joka on vastuussa kasvun epäsäännöllisyydestä. MTOR on lisääntynyt monissa kasvaimissa, mukaan lukien NSCLC, joka antaa perusteet hyödyntää tätä reittiä metformiinin kanssa. Toiseksi metformiini kääntää hyperinsulinemian, mikä heikentää insuliinin kaltaisten kasvutekijöiden (IGF) säätelyä. Nämä tekijät liittyvät pahanlaatuiseen ja ei-pahanlaatuiseen tuumorigeneesiin niiden PI3K/Akt-reitin poikkeavan aktivoitumisen kautta, joka on hyvin tunnettu reitti, joka edistää kasvainten muodostumista. Lopuksi, metabolinen uudelleenohjelmointi oksidatiivisesta fosforylaatiosta aerobiseen glykolyysiin, joka tunnetaan nimellä Warburg-ilmiö, on syöpäsolujen tunnusmerkki, joka muodostaa kiistattoman edun kasvaimen kasvussa. Tästä glykolyyttisestä muutoksesta huolimatta jotkut pahanlaatuiset solut säilyttävät kyvyn jatkaa oksidatiivista fosforylaatiota energiantuotantoa varten, mikä voi lisätä pahanlaatuista potentiaalia. In vivo -mallit osoittavat, että metformiini estää mitokondrioiden kompleksia I ja siten tukahduttaa oksidatiivisen fosforylaation, mikä voi pakottaa solut osallistumaan eloonjäämisprosesseihin, kuten autofagiaan, mikä johtaa mahdolliseen solukuolemaan. Yhteenvetona voidaan todeta, että metformiinin tuumorisolujen kasvun estäminen häiritsemällä sekä MTOR- että insuliinireittejä AMP-kinaasiaktivaatiolla on uusi tapa hoitaa keuhkosyöpää.