Metformin- og kulhydratrestriktion med platinbaseret kemoterapi i trin IIIB/IV Ikke-pladeeplade ikke-småcellet lungekræft (NS-NSCLC) (METRO)

Lungekræft er den førende årsag til kræftrelateret dødelighed hos både mænd og kvinder. Alene i USA skete der anslået 160.340 lungekræftrelaterede dødsfald i 2012, hvilket tegner sig for omkring 28 % af alle kræftrelaterede dødsfald. Cirka 85 % af lungekræft er klassificeret som ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med omkring to tredjedele af disse patienter med fremskreden sygdom. Histologisk kan NSCLC opdeles i adenokarcinom, pladecellekræft, storcellet og ikke-småcellet lungekræft, som ikke kan klassificeres yderligere. De tumorer, der ikke er pladeepitel (adenokarcinom, storcellet, ikke klassificeret) betegnes samlet som ikke-pladecellet, ikke-småcellet lungekræft (NS-NSCLC) og tegner sig for omkring 75 % af alle ikke-småcellede cancertilfælde.

Den mest accepterede forhåndsbehandling for patienter med NSCLC i fremskreden stadium har været platinbaseret kemoterapi. Nuværende standardpraksis for behandling af ikke-pladeeplade NSCLC-patienter i stadium IV med cytotoksisk kemoterapi har udviklet sig i løbet af det sidste årti. I et sentinelstudie i 2005 påviste Sandler og kolleger, at tilføjelsen af ​​bevacizumab til platin dublet kemoterapi (carboplatin/paclitaxel) efterfulgt af vedligeholdelsesbevacizumab gav en overlevelsesfordel sammenlignet med platin dublet kemoterapi alene (12,1 måneder vs. 10). mos) hos patienter med fase IV ikke-pladeepitel, ikke-småcellet lungekræft. Efter dette randomiserede det største fase III-studie nogensinde udført i fase IV NSCLC mere end 1700 patienter med stadium IV lungecancer til enten cisplatin/pemetrexed eller cisplatin/gemcitabin. Denne undersøgelse var den første, der afslørede en interaktion mellem kemoterapi og histologi, hvilket viste en overlevelsesfordel for undergruppen af ​​patienter med ikke-pladecellebehandlede celler behandlet med cisplatin/pemetrexed sammenlignet med dem, der blev behandlet med cisplatin/gemcitabin (11,0 vs. 10 mnd, p< 0,05. Med udgangspunkt i dette viste en nylig undersøgelse, der evaluerede vedligeholdelses-pemetrexed (fortsat behandling efter de fire cyklusser af platin-dubletbehandling) i ikke-pladecelle-lungekræft en signifikant overlevelsesfordel for patienter, der fik vedligeholdelses-pemetrexed vs. placebo efter fire cyklusser med cisplatin/pemetrexed ( 13,9 mdr. vs. 11,0 mdr., p<0,05). Baseret på disse undersøgelser er et regime med cisplatin eller carboplatin med pemetrexed efterfulgt af vedligeholdelses enkeltstof pemetrexed blevet en af ​​de mest accepterede frontlinjebehandlinger for patienter med stadium IV ikke-pladeepitel, ikke-småcellet karcinom.

For nylig har der været en fastere forståelse af de relevante signalveje, der er kritiske for vækst af lungekræft, hvilket fører til udviklingen af ​​nye, målrettede terapier. Opdagelsen af ​​EGFR- og ALK-vejene i lungecancer og den efterfølgende udvikling af lægemidler, der er målrettet mod disse veje, henholdsvis erlotinib og crizotinib, har givet hidtil usete overlevelsestider i fase IV ikke-pladeepitel, ikke-småcellet lungekræft. Desværre har kun 25 til 30 % af patienterne disse mutationer, og platinbaseret kemoterapi er fortsat hjørnestenen i behandlingen for 60-70 % af patienterne med stadium IV-sygdom uden identificerbare mål. I forsøg på at forbedre resultatet er der stadig et stort behov for at udvikle nye, effektive midler til at kombinere med platinterapi, som har en gunstig toksicitetsprofil til en rimelig pris.

Metformin:

Metformin, et oralt biguanidmiddel, der bruges til behandling af ikke-insulinafhængig diabetes mellitus, ordineres nu til mere end 120 millioner mennesker verden over. Dets glukosesænkende virkning skyldes både hæmning af leverens glukoneogenese og øget insulinfølsomhed i perifert væv. Metformin har begrænsede bivirkninger med lille eller ingen risiko for hypoglykæmi hos raske, ikke-diabetiske kontroller. Ud over dets anti-diabetiske egenskaber har metformin vist både kemoforebyggende og terapeutiske virkninger i både prostata- og brystkræft. Jiralersprong et al rapporterede, at diabetespatienter med brystkræft, der fik metformin, havde en fuldstændig patologisk responsrate på 24 % på neoadjuverende kemoterapi sammenlignet med kun 8 % af dem i ikke-metformingruppen. For nylig rapporterede Joshua et al. reduceret tumor Ki-67 rate såvel som signifikante reduktioner i fastende glukose, insulinvækstfaktor 1 og BMI (body mass index) hos prostatacancerpatienter, der fik neoadjuverende metformin før radikal prostatektomi. Store epidemiologiske undersøgelser har konsekvent vist en væsentlig lavere forekomst af kræftforekomst og død hos diabetespatienter, der tager metformin, sammenlignet med dem, der modtager anden behandling. Senest fandt en retrospektiv undersøgelse af patienter med ovariecancer, at 5-års sygdomsspecifik overlevelse var signifikant bedre for diabetespatienter, der tog metformin, end for dem, der ikke gjorde det (67 % vs. 47 %; P = 0,007). Baseret på disse vigtige observationsstudier er der i øjeblikket adskillige igangværende prospektive undersøgelser, der evaluerer metformin hos ikke-diabetiske patienter med henholdsvis tidligt og sent stadium af brystkræft og prostatacancer.

Metformins rolle som et forebyggende og terapeutisk middel i lungekræft begynder at blive vurderet. En nylig epidemiologisk undersøgelse fra Taiwan viste en 39-45% nedsat risiko for lungekræft hos diabetespatienter, der behandles med antidiabetiske lægemidler, herunder metformin, sammenlignet med dem, der ikke tager disse midler. Disse undersøgelser har udløst prækliniske og kliniske observationsforsøg, der yderligere understøtter metformins potentiale som et antineoplastisk middel. I en nylig in vitro undersøgelse, Ashinuma et al. var i stand til at påvise hæmmet klonogenicitet, cellevækst og proliferation i fire forskellige humane lungekræftcellelinjer udsat for variable koncentrationer af metformin. Disse og andre prækliniske data har udløst in vivo eksperimenter i mus. Memmott og kolleger viste, at oral administration af 1 eller 5 mg/ml metformin reducerede lungetumorbyrden med henholdsvis 38 % og 53 % i A/J-mus injiceret med tobakskræftfremkaldende stof 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1 byutanon (NNK). Det er vigtigt, at steady state-niveauer af metformin svarede til dem, der blev opnået hos diabetespatienter, der brugte metformin, hvilket tyder på, at behandling og forebyggelse af lungekræft kunne opnås med standard oral dosering. Endelig har to observationsstudier på mennesker forstærket metformins potentielle rolle som et terapeutisk middel ved lungekræft. I den første, Mezzone et al. viste, at diabetespatienter med lungekræft tidligere behandlet med metformin eller thiazolidindioner havde en lavere forekomst af metastatisk sygdom på diagnosetidspunktet og en reduceret risiko for død sammenlignet med dem, der ikke fik samme behandling. For nylig har en retrospektiv undersøgelse udført af Tan et al. evaluerede resultaterne af tre grupper af diabetespatienter med NSCLC behandlet med førstelinje kemoterapi og modtog forskellige diabetesmedicin. I denne undersøgelse havde patienter behandlet med kemoterapi med metformin overlegne resultater sammenlignet med de patienter, der blev behandlet med kemoterapi med insulin eller med andre lægemidler end metformin (henholdsvis 20 måneder vs. 13,1 måneder vs. 13,0 måneder, p=0,007). Den bemærkelsesværdige aktivitet af dette middel i både prækliniske og kliniske lungekræftmodeller samt dets lave toksicitet og tolerabilitet hos ikke-diabetespatienter berettiger yderligere prospektive undersøgelser, der evaluerer den terapeutiske effekt med platinbaseret kemoterapi ved NSCLC.

Metformins biologiske virkninger:

En spirende forståelse af metformins biologiske effekt på ondartede celler kan give forklaring på de førnævnte prækliniske og kliniske observationer og styrke grundlaget for yderligere klinisk udforskning. Prækliniske modeller foreslår en række forskellige mekanismer, herunder inhibering af "energi-sensing"-veje involveret i cellulær vækst, interferens med IGF1-insulin-aksen og blokade af VEGF. Metformin menes at aktivere AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), en vigtig sensor for cellulære energiniveauer og et nøgleenzym, der begrænser cellulær vækst i tider med cellulær stress. Når det først er aktiveret, begrænser dette enzym anabolske processer såsom protein-, kolesterol- og fedtsyresyntese og hæmmer mTOR, en proteinkinase, der er ansvarlig for dysreguleret vækst. MTOR er opreguleret i en række forskellige tumorer, herunder NSCLC, der giver begrundelse for at udnytte denne vej med metformin. For det andet reverserer metformin hyperinsulinemi, hvilket fører til nedregulering af insulinlignende vækstfaktorer (IGF'er). Disse faktorer er forbundet med malign og ikke-malign tumorogenese via deres afvigende aktivering af PI3K/Akt pathway, en velkendt pathway, der bidrager til tumorigenese. Endelig er metabolisk omprogrammering fra oxidativ phosphorylering til aerob glykolyse, kendt som Warburg-effekten, et kendetegn for kræftceller, der udgør en ubestridt fordel i tumorvækst. På trods af dette glykolytiske skift bevarer nogle maligne celler kapaciteten til at fortsætte oxidativ phosphorylering til energiproduktion, hvilket kan øge malignt potentiale. In vivo-modeller indikerer, at metformin hæmmer mitokondriekompleks I og derved undertrykker oxidativ fosforylering, som kan tvinge celler til at engagere sig i overlevelsesprocesser som autofagi, der fører til eventuel celledød. Sammenfattende repræsenterer metformins hæmning af tumorcellevækst ved at forstyrre både MTOR- og insulinvejene ved AMP-kinaseaktivering en ny måde at behandle lungekræft på.