Metformin- und Kohlenhydratrestriktion mit platinbasierter Chemotherapie bei nicht-plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NS-NSCLC) im Stadium IIIB/IV (METRO)

Lungenkrebs ist die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern und Frauen. Allein in den USA traten im Jahr 2012 schätzungsweise 160.340 Todesfälle im Zusammenhang mit Lungenkrebs auf, was etwa 28 % aller krebsbedingten Todesfälle ausmacht. Etwa 85 % der Lungenkrebsfälle werden als nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) klassifiziert, wobei etwa zwei Drittel dieser Patienten eine fortgeschrittene Erkrankung aufweisen. Histologisch lässt sich NSCLC in Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom, großzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom unterteilen, die nicht weiter klassifiziert werden können. Nicht-plattenepitheliale Tumore (Adenokarzinom, großzellig, nicht klassifiziert) werden zusammenfassend als nicht-plattenepithelialer, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NS-NSCLC) bezeichnet und machen etwa 75 % aller nicht-kleinzelligen Krebsfälle aus.

Die am meisten akzeptierte Vorabbehandlung für Patienten mit NSCLC im fortgeschrittenen Stadium war eine platinbasierte Chemotherapie. Die derzeitige Standardpraxis für die Behandlung von Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC im Stadium IV mit zytotoxischer Chemotherapie hat sich in den letzten zehn Jahren weiterentwickelt. In einer Sentinel-Studie aus dem Jahr 2005 zeigten Sandler und Kollegen, dass die Zugabe von Bevacizumab zu einer Platin-Dublett-Chemotherapie (Carboplatin/Paclitaxel), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab, einen Überlebensvorteil im Vergleich zu einer Platin-Dublett-Chemotherapie allein brachte (12,1 Monate vs. 10. mos) bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV. Im Anschluss daran wurden in der größten Phase-III-Studie, die jemals bei NSCLC im Stadium IV durchgeführt wurde, mehr als 1700 Patienten mit Lungenkrebs im Stadium IV randomisiert entweder Cisplatin/Pemetrexed oder Cisplatin/Gemcitabin zugeteilt. Diese Studie war die erste, die eine Wechselwirkung zwischen Chemotherapie und Histologie aufzeigte, was einen Überlebensvorteil für die Untergruppe von Patienten mit nicht-plattenepithelialen Zellen zeigte, die mit Cisplatin/Pemetrexed behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die mit Cisplatin/Gemcitabin behandelt wurden (11,0 vs. 10 Monate, p< 0,05. Darauf aufbauend zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie zur Bewertung der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed (Fortsetzung der Behandlung nach den vier Zyklen der Platindubletttherapie) bei Lungenkrebs ohne Plattenepithelkarzinom einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten, die Pemetrexed als Erhaltungstherapie nach vier Zyklen mit Cisplatin/Pemetrexed im Vergleich zu Placebo erhielten ( 13,9 Monate vs. 11,0 Monate, p<0,05). Basierend auf diesen Studien hat sich eine Behandlung mit Cisplatin oder Carboplatin mit Pemetrexed, gefolgt von Pemetrexed als Erhaltungstherapie mit einem Einzelwirkstoff, zu einer der am meisten akzeptierten Erstlinienbehandlungen für Patienten mit nicht-kleinzelligem Karzinom im Stadium IV entwickelt.

In letzter Zeit gab es ein besseres Verständnis der relevanten Signalwege, die für das Wachstum von Lungenkrebs entscheidend sind, was zur Entwicklung neuartiger, zielgerichteter Therapien führte. Die Entdeckung der EGFR- und ALK-Signalwege bei Lungenkrebs und die anschließende Entwicklung von Medikamenten, die auf diese Signalwege abzielen, Erlotinib bzw. Crizotinib, hat zu beispiellosen Überlebenszeiten bei nicht-plattenepithelialem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV geführt. Leider weisen nur 25 bis 30 % der Patienten diese Mutationen auf, und die platinbasierte Chemotherapie bleibt der Eckpfeiler der Behandlung von 60 bis 70 % der Patienten im Stadium IV der Erkrankung ohne identifizierbare Ziele. Bei Versuchen, das Ergebnis zu verbessern, besteht weiterhin ein großer Bedarf an der Entwicklung neuer, wirksamer Mittel zur Kombination mit einer Platintherapie, die ein günstiges Toxizitätsprofil zu vernünftigen Kosten aufweisen.

Metformin:

Metformin, ein oral einzunehmender Biguanid-Wirkstoff zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus, wird mittlerweile mehr als 120 Millionen Menschen weltweit verschrieben. Seine blutzuckersenkende Wirkung resultiert sowohl aus der Hemmung der Glukoneogenese in der Leber als auch aus der erhöhten Insulinsensitivität im peripheren Gewebe. Metformin hat begrenzte Nebenwirkungen mit geringem oder keinem Risiko einer Hypoglykämie bei gesunden, nicht diabetischen Kontrollpersonen. Zusätzlich zu seinen antidiabetischen Eigenschaften hat Metformin sowohl bei Prostata- als auch bei Brustkrebs sowohl chemopräventive als auch therapeutische Wirkungen gezeigt. Jiralersprong et al. berichteten, dass diabetische Patientinnen mit Brustkrebs, die Metformin erhielten, eine vollständige pathologische Ansprechrate von 24 % auf eine neoadjuvante Chemotherapie aufwiesen, verglichen mit nur 8 % der Patienten in der Gruppe ohne Metformin. Kürzlich berichteten Joshua et al. über eine reduzierte Tumor-Ki-67-Rate sowie eine signifikante Reduzierung der Nüchternglukose, des Insulinwachstumsfaktors 1 und des BMI (Body-Mass-Index) bei Prostatakrebspatienten, die vor einer radikalen Prostatektomie neoadjuvantes Metformin erhielten. Große epidemiologische Studien haben durchweg eine wesentlich geringere Inzidenz von Krebserkrankungen und Todesfällen bei Diabetikern, die Metformin einnehmen, im Vergleich zu Patienten, die andere Therapien erhalten, gezeigt. Kürzlich fand eine retrospektive Studie an Patientinnen mit Eierstockkrebs heraus, dass das krankheitsspezifische 5-Jahres-Überleben bei Diabetikerinnen, die Metformin einnahmen, signifikant besser war als bei Patienten, die dies nicht taten (67 % vs. 47 %; p = 0,007). Basierend auf diesen wichtigen Beobachtungsstudien gibt es derzeit mehrere laufende prospektive Studien zur Bewertung von Metformin bei nicht-diabetischen Patienten mit Brustkrebs im Früh- und Spätstadium bzw. Prostatakrebs.

Die Rolle von Metformin als präventives und therapeutisches Mittel bei Lungenkrebs wird derzeit untersucht. Eine kürzlich durchgeführte epidemiologische Studie aus Taiwan zeigte ein um 39-45 % verringertes Lungenkrebsrisiko bei Diabetikern, die mit Antidiabetika einschließlich Metformin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die diese Mittel nicht einnahmen. Diese Studien haben präklinische und klinische Beobachtungsstudien ausgelöst, die das Potenzial von Metformin als antineoplastischer Wirkstoff weiter untermauern. In einer kürzlich durchgeführten In-vitro-Studie haben Ashinuma et al. konnte eine Hemmung der Klonogenität, des Zellwachstums und der Proliferation in vier verschiedenen menschlichen Lungenkrebszelllinien nachweisen, die unterschiedlichen Konzentrationen von Metformin ausgesetzt waren. Diese und andere präklinische Daten haben In-vivo-Experimente an Mäusen ausgelöst. Memmott und Kollegen zeigten, dass die orale Verabreichung von 1 oder 5 mg/ml Metformin bei A/J-Mäusen, denen Tabakkarzinogen 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-Pyridyl)-1 injiziert wurde, die Lungentumorbelastung um 38 % bzw. 53 % verringerte Byutanon (NNK). Wichtig ist, dass die Steady-State-Spiegel von Metformin denen ähnelten, die bei Diabetikern unter Metformin erreicht wurden, was darauf hindeutet, dass die Behandlung und Prävention von Lungenkrebs mit einer oralen Standarddosierung erreicht werden könnte. Schließlich haben zwei Beobachtungsstudien am Menschen die potenzielle Rolle von Metformin als Therapeutikum bei Lungenkrebs untermauert. Im ersten Fall haben Mezzone et al. zeigten, dass diabetische Patienten mit Lungenkrebs, die zuvor mit Metformin oder Thiazolidindionen behandelt wurden, zum Zeitpunkt der Diagnose eine geringere Inzidenz von Metastasen und ein geringeres Sterberisiko aufwiesen als diejenigen, die nicht die gleiche Behandlung erhielten. Vor kurzem hat eine retrospektive Studie von Tan et al. untersuchten die Ergebnisse von drei Gruppen von Diabetikern mit NSCLC, die mit einer Erstlinien-Chemotherapie behandelt wurden und verschiedene Diabetes-Medikamente erhielten. In dieser Studie hatten Patienten, die mit Chemotherapie mit Metformin behandelt wurden, bessere Ergebnisse als Patienten, die mit Chemotherapie mit Insulin oder mit anderen Arzneimitteln als Metformin behandelt wurden (OS, 20 Monate vs. 13,1 Monate vs. 13,0 Monate, p = 0,007). Die bemerkenswerte Aktivität dieses Wirkstoffs sowohl in präklinischen als auch in klinischen Lungenkrebsmodellen sowie seine geringe Toxizität und Verträglichkeit bei nicht diabetischen Patienten rechtfertigen weitere prospektive Studien zur Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit einer platinbasierten Chemotherapie bei NSCLC.

Biologische Wirkungen von Metformin:

Ein im Entstehen begriffenes Verständnis der biologischen Wirkung von Metformin auf bösartige Zellen könnte eine Erklärung für die oben erwähnten vorklinischen und klinischen Beobachtungen liefern und die Grundlage für weitere klinische Untersuchungen festigen. Präklinische Modelle deuten auf eine Vielzahl von Mechanismen hin, darunter die Hemmung von "Energieerfassungs"-Wegen, die am Zellwachstum beteiligt sind, die Störung der IGF1-Insulinachse und die Blockade von VEGF. Es wird angenommen, dass Metformin die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) aktiviert, einen wichtigen Sensor für zelluläre Energieniveaus und ein Schlüsselenzym, das das Zellwachstum in Zeiten von Zellstress begrenzt. Einmal aktiviert, schränkt dieses Enzym anabole Prozesse wie Protein-, Cholesterin- und Fettsäuresynthese ein und hemmt mTOR, eine Proteinkinase, die für dysreguliertes Wachstum verantwortlich ist. MTOR wird in einer Vielzahl von Tumoren hochreguliert, einschließlich NSCLC, was eine Begründung dafür liefert, diesen Signalweg mit Metformin zu nutzen. Zweitens kehrt Metformin die Hyperinsulinämie um, was zu einer Herunterregulierung insulinähnlicher Wachstumsfaktoren (IGFs) führt. Diese Faktoren sind über ihre aberrante Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs, eines bekannten Signalwegs, der zur Tumorentstehung beiträgt, mit maligner und nicht-maligner Tumorentstehung assoziiert. Schließlich ist die metabolische Umprogrammierung von der oxidativen Phosphorylierung zur aeroben Glykolyse, bekannt als Warburg-Effekt, ein Markenzeichen von Krebszellen, das einen unbestrittenen Vorteil beim Tumorwachstum darstellt. Trotz dieser glykolytischen Verschiebung behalten einige maligne Zellen die Fähigkeit, die oxidative Phosphorylierung zur Energieerzeugung fortzusetzen, was das maligne Potenzial erhöhen kann. In-vivo-Modelle weisen darauf hin, dass Metformin den mitochondrialen Komplex I hemmt und dadurch die oxidative Phosphorylierung unterdrückt, die die Zellen dazu zwingen kann, sich an Überlebensprozessen wie der Autophagie zu beteiligen, was schließlich zum Zelltod führt. Zusammenfassend stellt die Hemmung des Tumorzellwachstums durch Metformin durch Unterbrechung sowohl des MTOR- als auch des Insulinwegs durch AMP-Kinase-Aktivierung einen neuen Weg zur Behandlung von Lungenkrebs dar.