Restrição de metformina e carboidratos com quimioterapia à base de platina no câncer de pulmão de células não pequenas (NS-CPNPC) estágio IIIB/IV (METRO)

O câncer de pulmão é a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em homens e mulheres. Somente nos EUA, cerca de 160.340 mortes relacionadas ao câncer de pulmão ocorreram em 2012, representando cerca de 28% de todas as mortes relacionadas ao câncer. Aproximadamente 85% do câncer de pulmão é classificado como câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), com cerca de dois terços desses pacientes apresentando doença avançada. Histologicamente, o NSCLC pode ser subdividido em adenocarcinoma, células escamosas, células grandes e câncer de pulmão de células não pequenas que não podem ser classificados. Os tumores que não são escamosos (adenocarcinoma, células grandes, não classificados) são denominados coletivamente como câncer de pulmão de células não pequenas e não escamosas (NS-CPNPC) e representam aproximadamente 75% de todos os casos de câncer de células não pequenas.

O tratamento inicial mais aceito para pacientes com NSCLC em estágio avançado tem sido a quimioterapia à base de platina. A prática padrão atual para o tratamento de pacientes com NSCLC não escamoso em estágio IV com quimioterapia citotóxica evoluiu na última década. Em um estudo sentinela em 2005, Sandler e colegas demonstraram que a adição de bevacizumabe à quimioterapia dupla de platina (carboplatina/paclitaxel) seguida de bevacizumabe de manutenção conferiu uma vantagem de sobrevida quando comparada à quimioterapia dupla de platina sozinha (12,1 meses vs. 10. mos) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas e não escamoso estágio IV. Depois disso, o maior estudo de fase III já realizado em estágio IV NSCLC randomizou mais de 1.700 pacientes com câncer de pulmão em estágio IV para cisplatina/pemetrexede ou cisplatina/gemcitabina. Este estudo foi o primeiro a revelar uma interação entre quimioterapia e histologia, demonstrando uma vantagem de sobrevida para o subconjunto de pacientes com células não escamosas tratados com cisplatina/pemetrexede quando comparados aos tratados com cisplatina/gemcitabina (11,0 vs 10 meses, p< 0,05. Com base nisso, um estudo recente que avaliou a manutenção do pemetrexede (continuação do tratamento após os quatro ciclos de terapia dupla de platina) no câncer de pulmão de células não escamosas demonstrou uma vantagem de sobrevida significativa para pacientes recebendo pemetrexede de manutenção versus placebo após quatro ciclos de cisplatina/pemetrexede ( 13,9 meses vs. 11,0 meses, p<0,05). Com base nesses estudos, um regime de cisplatina ou carboplatina com pemetrexede seguido de agente único de manutenção pemetrexede tornou-se um dos tratamentos de primeira linha mais aceitos para pacientes com carcinoma de células não escamosas e não pequenas em estágio IV.

Recentemente, houve uma compreensão mais firme das vias de sinalização relevantes e críticas para o crescimento do câncer de pulmão, levando ao desenvolvimento de novas terapias direcionadas. A descoberta das vias EGFR e ALK no câncer de pulmão e o subsequente desenvolvimento de medicamentos que visam essas vias, erlotinib e crizotinib, respectivamente, produziram tempos de sobrevivência sem precedentes no câncer de pulmão de células não escamosas e não pequenas em estágio IV. Infelizmente, apenas 25 a 30% dos pacientes apresentam essas mutações, e a quimioterapia à base de platina continua sendo a base do tratamento para 60 a 70% dos pacientes com doença em estágio IV sem alvos identificáveis. Na tentativa de melhorar o resultado, permanece uma grande necessidade de desenvolver novos agentes eficazes para combinar com a terapia de platina que possuam um perfil de toxicidade favorável a um custo razoável.

Metformina:

A metformina, um agente oral de biguanida usado para o tratamento de diabetes mellitus não dependente de insulina, é agora prescrita para mais de 120 milhões de pessoas em todo o mundo. Seus efeitos redutores da glicose resultam tanto da inibição da gliconeogênese hepática quanto do aumento da sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos. A metformina tem efeitos adversos limitados com pouco ou nenhum risco de hipoglicemia em controles saudáveis ​​e não diabéticos. Além de suas propriedades antidiabéticas, a metformina demonstrou efeitos quimiopreventivos e terapêuticos no câncer de próstata e de mama. Jiralersprong et al relataram que pacientes diabéticos com câncer de mama recebendo metformina tiveram uma taxa de resposta patológica completa de 24% à quimioterapia neoadjuvante em comparação com apenas 8% daqueles no grupo sem metformina. Mais recentemente, Joshua et al relataram redução da taxa de Ki-67 do tumor, bem como reduções significativas na glicemia de jejum, fator de crescimento da insulina 1 e IMC (índice de massa corporal) em pacientes com câncer de próstata recebendo metformina neoadjuvante antes da prostatectomia radical. Grandes estudos epidemiológicos têm demonstrado consistentemente uma incidência substancialmente menor de ocorrência de câncer e morte em pacientes diabéticos que tomam metformina em comparação com aqueles que recebem outras terapias. Mais recentemente, um estudo retrospectivo de pacientes com câncer de ovário descobriu que a sobrevida específica da doença em 5 anos foi significativamente melhor para pacientes diabéticas que tomaram metformina do que para aquelas que não o fizeram (67% vs 47%; P = 0,007). Com base nesses importantes estudos observacionais, existem atualmente vários estudos prospectivos em andamento avaliando a metformina em pacientes não diabéticos com câncer de mama e câncer de próstata em estágio inicial e tardio, respectivamente.

O papel da metformina como agente preventivo e terapêutico no câncer de pulmão está começando a ser avaliado. Um estudo epidemiológico recente de Taiwan demonstrou uma redução de 39-45% no risco de câncer de pulmão em pacientes diabéticos tratados com medicamentos antidiabéticos, incluindo metformina, em comparação com aqueles que não tomam esses agentes. Esses estudos desencadearam ensaios observacionais pré-clínicos e clínicos que apóiam ainda mais o potencial da metformina como agente antineoplásico. Em um recente estudo in vitro, Ashinuma et al. foi capaz de demonstrar a inibição da clonogenicidade, crescimento celular e proliferação em quatro diferentes linhagens celulares de câncer de pulmão humano expostas a concentrações variáveis ​​de metformina. Esses e outros dados pré-clínicos desencadearam experimentos in vivo em camundongos. Memmott e colegas mostraram que a administração oral de 1 ou 5mg/mL de metformina diminuiu a carga tumoral pulmonar em 38% e 53%, respectivamente, em camundongos A/J injetados com carcinógeno de tabaco 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1 byutanona (NNK). É importante ressaltar que os níveis estacionários de metformina foram semelhantes aos alcançados em pacientes diabéticos usando metformina, sugerindo que o tratamento e a prevenção do câncer de pulmão podem ser alcançados com a dosagem oral padrão. Finalmente, dois estudos observacionais em humanos reforçaram o papel potencial da metformina como agente terapêutico no câncer de pulmão. Na primeira, Mezzone et al. mostraram que pacientes diabéticos com câncer de pulmão previamente tratados com metformina ou tiazolidinedionas apresentaram menor incidência de doença metastática no momento do diagnóstico e menor risco de morte em comparação com aqueles que não receberam o mesmo tratamento. Mais recentemente, um estudo retrospectivo realizado por Tan et al. avaliaram os resultados de três grupos de pacientes diabéticos com NSCLC tratados com quimioterapia de primeira linha e recebendo várias drogas diabéticas. Neste estudo, os pacientes tratados com quimioterapia com metformina tiveram resultados superiores em comparação aos pacientes tratados com quimioterapia com insulina ou com drogas diferentes da metformina (OS, 20 meses vs. 13,1 meses vs 13,0 meses, respectivamente, p=0,007). A notável atividade desse agente em modelos de câncer de pulmão pré-clínicos e clínicos, bem como sua baixa toxicidade e tolerabilidade em pacientes não diabéticos, justifica mais estudos prospectivos avaliando a eficácia terapêutica com quimioterapia à base de platina em NSCLC.

Efeitos Biológicos da Metformina:

Uma compreensão nascente do efeito biológico da metformina nas células malignas pode fornecer uma explicação para as observações pré-clínicas e clínicas mencionadas e solidificar a base para uma exploração clínica posterior. Modelos pré-clínicos sugerem uma variedade de mecanismos, incluindo inibição de vias de "detecção de energia" envolvidas no crescimento celular, interferência com o eixo IGF1-insulina e bloqueio de VEGF. Pensa-se que a metformina ativa a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), um importante sensor dos níveis de energia celular e uma enzima chave que limita o crescimento celular durante períodos de estresse celular. Uma vez ativada, essa enzima restringe os processos anabólicos como a síntese de proteínas, colesterol e ácidos graxos e inibe a mTOR, uma proteína quinase responsável pelo crescimento desregulado. O MTOR é regulado positivamente em uma variedade de tumores, incluindo NSCLC, fornecendo justificativa para explorar essa via com metformina. Em segundo lugar, a metformina reverte a hiperinsulinemia, levando à regulação negativa dos fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs). Esses fatores estão associados à tumorogênese maligna e não maligna por meio de sua ativação aberrante da via PI3K/Akt, uma via bem conhecida que contribui para a tumorigênese. Finalmente, a reprogramação metabólica da fosforilação oxidativa para a glicólise aeróbica, conhecida como efeito Warburg, é uma característica das células cancerígenas que constitui uma vantagem indiscutível no crescimento do tumor. Apesar dessa mudança glicolítica, algumas células malignas retêm a capacidade de continuar a fosforilação oxidativa para produção de energia, o que pode aumentar o potencial maligno. Modelos in vivo indicam que a metformina inibe o complexo mitocondrial I, suprimindo assim a fosforilação oxidativa, o que pode forçar as células a se envolverem em processos de sobrevivência, como a autofagia, levando à eventual morte celular. Em resumo, a inibição da metformina do crescimento das células tumorais pela interrupção das vias MTOR e da insulina pela ativação da AMP quinase representa uma nova maneira de tratar o câncer de pulmão.