Метформин и ограничение углеводов при химиотерапии на основе платины при неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого (NS-NSCLC) стадии IIIB/IV (METRO)

Рак легкого является ведущей причиной смертности от рака как у мужчин, так и у женщин. Только в США в 2012 году произошло около 160 340 смертей от рака легких, что составляет около 28% всех смертей, связанных с раком. Приблизительно 85% случаев рака легкого классифицируются как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), причем примерно у двух третей этих пациентов болезнь проявляется на поздних стадиях. Гистологически НМРЛ можно разделить на аденокарциному, плоскоклеточный, крупноклеточный и немелкоклеточный рак легкого, которые не могут быть дополнительно классифицированы. Те опухоли, которые не являются плоскоклеточными (аденокарцинома, крупноклеточная, неклассифицированная), в совокупности называются неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (NS-NSCLC) и составляют примерно 75% всех случаев немелкоклеточного рака.

Наиболее приемлемым предварительным лечением пациентов с поздней стадией НМРЛ является химиотерапия на основе платины. Текущая стандартная практика лечения пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ IV стадии цитотоксической химиотерапией развилась за последнее десятилетие. В дозорном исследовании, проведенном в 2005 году, Сандлер и его коллеги продемонстрировали, что добавление бевацизумаба к двойной химиотерапии платиной (карбоплатин/паклитаксел) с последующим поддерживающим лечением бевацизумабом дает преимущество в выживаемости по сравнению с одной химиотерапией платиновым дублетом (12,1 мес против 10,0 мес). mos) у пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого IV стадии. После этого в самом крупном исследовании III фазы, когда-либо проводившемся при НМРЛ IV стадии, более 1700 пациентов с раком легкого IV стадии были рандомизированы для получения либо цисплатина/пеметрекседа, либо цисплатина/гемцитабина. Это исследование было первым, в котором было выявлено взаимодействие между химиотерапией и гистологией, демонстрирующее преимущество в выживаемости для подгруппы пациентов с неплоскоклеточными клетками, получавших цисплатин/пеметрексед, по сравнению с пациентами, получавшими цисплатин/гемцитабин (11,0 против 10 мес, p< 0,05. Опираясь на это, недавнее исследование, оценивающее поддерживающую терапию пеметрекседом (продолжение лечения после четырех циклов двойной платиновой терапии) при неплоскоклеточном раке легкого, продемонстрировало значительное преимущество в выживаемости у пациентов, получающих поддерживающую терапию пеметрекседом, по сравнению с плацебо после четырех циклов цисплатин/пеметрексед. 13,9 мес против 11,0 мес, р<0,05). Основываясь на этих исследованиях, режим цисплатина или карбоплатина с пеметрекседом с последующей поддерживающей монотерапией пеметрекседом стал одним из наиболее распространенных методов лечения пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком IV стадии.

В последнее время появилось более четкое понимание соответствующих сигнальных путей, критически важных для роста рака легких, что привело к разработке новых таргетных методов лечения. Открытие путей EGFR и ALK при раке легкого и последующая разработка препаратов, воздействующих на эти пути, эрлотиниба и кризотиниба соответственно, привели к беспрецедентной продолжительности выживания при неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого IV стадии. К сожалению, только от 25 до 30% пациентов имеют эти мутации, а химиотерапия на основе платины остается краеугольным камнем лечения для 60-70% пациентов с болезнью IV стадии без идентифицируемых мишеней. В попытках улучшить результаты остается большая потребность в разработке новых эффективных препаратов для комбинации с терапией платиной, которые обладают благоприятным профилем токсичности по разумной цене.

Метформин:

Метформин, пероральный бигуанидный препарат, используемый для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, в настоящее время назначается более чем 120 миллионам человек во всем мире. Его гипогликемические эффекты обусловлены как ингибированием глюконеогенеза в печени, так и повышением чувствительности к инсулину в периферических тканях. Метформин имеет ограниченные побочные эффекты с небольшим или отсутствующим риском гипогликемии у здоровых людей, не страдающих диабетом. В дополнение к своим антидиабетическим свойствам метформин продемонстрировал как химиопрофилактическое, так и терапевтическое действие как при раке предстательной железы, так и при раке молочной железы. Jiralersprong et al. сообщили, что пациенты с диабетом и раком молочной железы, получавшие метформин, имели частоту полного патологического ответа на неоадъювантную химиотерапию в 24% по сравнению с 8% в группе без метформина. Совсем недавно Джошуа и соавт. сообщили о снижении частоты опухолей Ki-67, а также о значительном снижении уровня глюкозы натощак, фактора роста инсулина 1 и ИМТ (индекса массы тела) у пациентов с раком предстательной железы, получавших неоадъювантную метформин до радикальной простатэктомии. Крупные эпидемиологические исследования постоянно показывают значительно более низкую частоту возникновения рака и смерти у пациентов с диабетом, принимающих метформин, по сравнению с теми, кто получает другие виды терапии. Совсем недавно ретроспективное исследование пациентов с раком яичников показало, что 5-летняя выживаемость по конкретному заболеванию была значительно выше у пациентов с диабетом, принимавших метформин, чем у тех, кто не принимал (67% против 47%; P = 0,007). Основываясь на этих важных обсервационных исследованиях, в настоящее время проводится несколько текущих проспективных исследований, оценивающих метформин у пациентов без диабета с раком молочной железы и раком предстательной железы как на ранней, так и на поздней стадии соответственно.

Роль метформина как профилактического и терапевтического средства при раке легкого начинает оцениваться. Недавнее эпидемиологическое исследование, проведенное в Тайване, продемонстрировало снижение риска рака легких на 39-45% у пациентов с диабетом, получающих противодиабетические препараты, включая метформин, по сравнению с теми, кто не принимает эти препараты. Эти исследования положили начало доклиническим и клиническим обсервационным испытаниям, которые еще больше подтверждают потенциал метформина как противоопухолевого средства. В недавнем исследовании in vitro Asinuma et al. смог продемонстрировать ингибированную клоногенность, рост и пролиферацию клеток в четырех различных клеточных линиях рака легкого человека, подвергшихся воздействию различных концентраций метформина. Эти и другие доклинические данные послужили поводом для экспериментов in vivo на мышах. Меммотт и его коллеги показали, что пероральное введение 1 или 5 мг/мл метформина уменьшало опухолевую нагрузку на легкие на 38% и 53% соответственно у мышей A/J, которым вводили табачный канцероген 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1. Бютанон (ННК). Важно отметить, что равновесные уровни метформина были аналогичны уровням, достигаемым у пациентов с диабетом, использующих метформин, что позволяет предположить, что лечение и профилактика рака легкого могут быть достигнуты при стандартном пероральном приеме. Наконец, два обсервационных исследования на людях подтвердили потенциальную роль метформина в качестве терапевтического средства при раке легких. В первом Mezzone et al. показали, что пациенты с диабетом с раком легкого, ранее получавшие метформин или тиазолидиндионы, имели более низкую частоту метастатического заболевания на момент постановки диагноза и сниженный риск смерти по сравнению с теми, кто не получал такого же лечения. Совсем недавно ретроспективное исследование, проведенное Tan et al. оценили результаты трех групп пациентов с диабетом и НМРЛ, получавших химиотерапию первой линии и различные противодиабетические препараты. В этом исследовании у пациентов, получавших химиотерапию метформином, были лучшие результаты по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию инсулином или препаратами, отличными от метформина (общая выживаемость, 20 месяцев против 13,1 месяцев против 13,0 месяцев соответственно, p = 0,007). Выдающаяся активность этого агента как в доклинических, так и в клинических моделях рака легкого, а также его низкая токсичность и переносимость у пациентов без диабета требуют дальнейших проспективных исследований по оценке терапевтической эффективности химиотерапии на основе платины при НМРЛ.

Биологические эффекты метформина:

Зарождающееся понимание биологического действия метформина на злокачественные клетки может объяснить вышеупомянутые доклинические и клинические наблюдения и укрепить основу для дальнейших клинических исследований. Доклинические модели предполагают различные механизмы, включая ингибирование путей «восприятия энергии», участвующих в клеточном росте, вмешательство в ось IGF1-инсулин и блокаду VEGF. Считается, что метформин активирует AMP-активированную протеинкиназу (AMPK), основной датчик уровня клеточной энергии и ключевой фермент, ограничивающий клеточный рост во время клеточного стресса. После активации этот фермент ограничивает анаболические процессы, такие как синтез белка, холестерина и жирных кислот, и ингибирует mTOR, протеинкиназу, ответственную за нарушение регуляции роста. Активация MTOR активируется при различных опухолях, в том числе при НМРЛ, что позволяет использовать этот путь с метформином. Во-вторых, метформин устраняет гиперинсулинемию, что приводит к снижению уровня инсулиноподобных факторов роста (ИФР). Эти факторы связаны со злокачественным и незлокачественным онкогенезом посредством их аберрантной активации пути PI3K/Akt, хорошо известного пути, который способствует онкогенезу. Наконец, метаболическое перепрограммирование от окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу, известное как эффект Варбурга, является отличительной чертой раковых клеток, которая представляет собой неоспоримое преимущество в росте опухоли. Несмотря на этот гликолитический сдвиг, некоторые злокачественные клетки сохраняют способность продолжать окислительное фосфорилирование для производства энергии, что может усиливать злокачественный потенциал. Модели in vivo показывают, что метформин ингибирует митохондриальный комплекс I, тем самым подавляя окислительное фосфорилирование, которое может заставить клетки участвовать в процессах выживания, таких как аутофагия, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Таким образом, ингибирование метформином роста опухолевых клеток путем нарушения как MTOR, так и инсулиновых путей путем активации АМФ-киназы представляет собой новый способ лечения рака легких.