ステージ IIIB/IV の非扁平上皮非小細胞肺癌 (NS-NSCLC) におけるプラチナベースの化学療法によるメトホルミンおよび炭水化物の制限 (METRO)

肺がんは、男性と女性の両方におけるがん関連死亡率の主な原因です。 米国だけでも、2012 年に推定 160,340 人の肺がん関連の死亡が発生し、がん関連の全死亡の約 28% を占めています。 肺がんの約 85% は非小細胞肺がん (NSCLC) に分類され、これらの患者の約 3 分の 2 が進行性疾患を示します。 組織学的には、NSCLC は腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、および非小細胞肺癌に細分化できますが、これ以上分類することはできません。 扁平上皮ではない腫瘍 (腺がん、大細胞型、分類されていない) は、総称して非扁平上皮非小細胞肺がん (NS-NSCLC) と呼ばれ、非小細胞がんの全症例の約 75% を占めます。

進行期 NSCLC 患者に対する最も受け入れられている先行治療は、プラチナ ベースの化学療法です。 IV 期非扁平上皮 NSCLC 患者の細胞傷害性化学療法による現在の標準的な治療法は、過去 10 年間で進化してきました。 2005 年の定点研究で、Sandler らは、プラチナ 2 剤併用化学療法 (カルボプラチン/パクリタキセル) にベバシズマブを追加した後にベバシズマブを維持すると、プラチナ 2 剤併用化学療法単独と比較して生存率が向上することを実証しました (12.1 か月対 10. mos) ステージ IV の非扁平上皮非小細胞肺癌の患者。 これに続いて、ステージ IV の NSCLC でこれまでに実施された最大の第 III 相試験では、ステージ IV の肺がん患者 1,700 人以上をシスプラチン/ペメトレキセドまたはシスプラチン/ゲムシタビンのいずれかに無作為に割り付けました。 この研究は、化学療法と組織学の相互作用を明らかにした最初の研究であり、シスプラチン/ペメトレキセドで治療された非扁平上皮細胞を有する患者のサブセットの生存率が、シスプラチン/ゲムシタビンで治療された患者と比較して有利であることを示しています (11.0 対 10 ヶ月、p< 0.05。 これに基づいて、非扁平上皮肺癌における維持ペメトレキセド（4サイクルのプラチナダブレット療法の後に治療を継続）を評価する最近の研究では、シスプラチン/ペメトレキセドの4サイクル後に維持ペメトレキセドとプラセボを受けた患者の有意な生存優位性が実証されました（ 13.9 か月対 11.0 か月、p<0.05)。 これらの研究に基づいて、シスプラチンまたはカルボプラチンにペメトレキセドを併用し、続いて単剤ペメトレキセドを維持するレジメンは、ステージ IV の非扁平上皮非小細胞がん患者に対する最前線の治療として最も受け入れられているものの 1 つになりました。

最近、肺がんの増殖に重要な関連シグナル伝達経路の理解が深まり、新規の標的療法の開発につながっています。 肺がんにおける EGFR および ALK 経路の発見と、その後のこれらの経路を標的とする薬剤 (それぞれエルロチニブおよびクリゾチニブ) の開発により、ステージ IV の非扁平上皮非小細胞肺がんにおいて前例のない生存期間が得られました。 残念ながら、これらの変異を有する患者は 25 ～ 30% にすぎず、標的を特定できないステージ IV の患者の 60 ～ 70% では、プラチナベースの化学療法が依然として治療の基礎となっています。 結果を改善する試みにおいて、合理的なコストで好ましい毒性プロファイルを有するプラチナ療法と組み合わせるための新規で効果的な薬剤を開発する大きな必要性が残っています。

メトホルミン:

非インスリン依存性糖尿病の治療に使用される経口ビグアナイド剤であるメトホルミンは、現在、世界中で 1 億 2000 万人以上に処​​方されています。 そのグルコース低下効果は、肝臓の糖新生の阻害と末梢組織のインスリン感受性の増加の両方に起因します。 メトホルミンは健康で非糖尿病の対照において低血糖のリスクがほとんどまたはまったくなく、副作用が限定的です。 その抗糖尿病特性に加えて、メトホルミンは前立腺癌と乳癌の両方で化学予防効果と治療効果の両方を示しています。 Jiralersprongらは、メトホルミンを投与された乳癌の糖尿病患者は、メトホルミンを投与されていない患者のわずか8％と比較して、ネオアジュバント化学療法に対して24％の完全な病理学的反応を示したと報告しました。 最近、ジョシュアらは、根治的前立腺全摘除術の前にネオアジュバント メトホルミンを投与された前立腺癌患者において、腫瘍の Ki-67 率が低下し、空腹時血糖値、インスリン成長因子 1、および BMI (体格指数) が大幅に低下したことを報告しました。 大規模な疫学研究では、メトホルミンを服用している糖尿病患者は、他の治療を受けている患者と比較して、がんの発生率と死亡率が大幅に低いことが一貫して示されています。 ごく最近、卵巣がん患者を対象としたレトロスペクティブ研究で、メトホルミンを服用した糖尿病患者は、服用していない糖尿病患者よりも5年疾患特異的生存率が有意に優れていることが明らかになりました（67% vs 47%; P = .007）。 これらの重要な観察研究に基づいて、現在進行中のいくつかの進行中の前向き研究が、それぞれ早期および後期乳がんと前立腺がんの両方の非糖尿病患者でメトホルミンを評価しています。

肺がんの予防および治療薬としてのメトホルミンの役割が評価され始めています。 台湾の最近の疫学研究では、メトホルミンを含む糖尿病治療薬で治療されている糖尿病患者は、これらの薬剤を服用していない患者と比較して、肺がんのリスクが 39 ～ 45% 低下することが示されました。 これらの研究は、メトホルミンの抗腫瘍剤としての可能性をさらに支持する前臨床および臨床観察試験の引き金となっています。 最近の in vitro 研究では、芦沼ら。さまざまな濃度のメトホルミンにさらされた4つの異なるヒト肺癌細胞株で、クローン原性、細胞増殖、および増殖の抑制を実証することができました。 これらおよびその他の前臨床データは、マウスでの in vivo 実験の引き金となっています。 Memmott らは、タバコ発がん物質 4-(メチルニトロソアミノ)-1-(3-ピリジル)-1 を注射した A/J マウスにおいて、メトホルミン 1 または 5 mg/mL の経口投与により、肺腫瘍量がそれぞれ 38% および 53% 減少したことを示しました。ビュータノン（NNK）。 重要なことに、メトホルミンの定常状態レベルは、メトホルミンを使用して糖尿病患者で達成されたレベルと同様であり、肺がんの治療と予防が標準的な経口投与で達成できることを示唆しています. 最後に、ヒトを対象とした 2 つの観察研究により、肺がんの治療薬としてのメトホルミンの潜在的な役割が強化されました。 最初に、Mezzone等。以前にメトホルミンまたはチアゾリジンジオンで治療された肺がんの糖尿病患者は、同じ治療を受けなかった患者と比較して、診断時の転移性疾患の発生率が低く、死亡リスクが低いことを示しました。 最近では、タンらによって行われたレトロスペクティブ研究が行われました。は、一次化学療法で治療され、さまざまな糖尿病薬を受けているNSCLCの糖尿病患者の3つのグループの転帰を評価しました。 この研究では、メトホルミンによる化学療法で治療された患者は、インスリンによる化学療法またはメトホルミン以外の薬剤による化学療法で治療された患者と比較して優れた転帰を示しました（OS、それぞれ 20 か月 vs 13.1 か月 vs 13.0 か月、p=0.007）。 前臨床および臨床肺癌モデルの両方におけるこの薬剤の顕著な活性、ならびに非糖尿病患者における低毒性および忍容性は、NSCLCにおけるプラチナベースの化学療法の治療効果を評価するさらなる前向き研究を保証します。

メトホルミンの生物学的効果:

悪性細胞に対するメトホルミンの生物学的効果の初期の理解は、前述の前臨床および臨床観察に説明を提供し、さらなる臨床調査の基礎を固める可能性があります. 前臨床モデルでは、細胞増殖に関与する「エネルギー感知」経路の阻害、IGF1-インスリン軸の干渉、VEGF の遮断など、さまざまなメカニズムが示唆されています。 メトホルミンは、AMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK) を活性化すると考えられています。これは、細胞エネルギーレベルの主要なセンサーであり、細胞ストレス時に細胞増殖を制限する重要な酵素です。 この酵素が活性化されると、タンパク質、コレステロール、脂肪酸の合成などの同化プロセスが制限され、成長の調節不全の原因となるタンパク質キナーゼである mTOR が阻害されます。 MTOR は、NSCLC を含むさまざまな腫瘍でアップレギュレートされており、この経路をメトホルミンで利用する根拠となっています。 第二に、メトホルミンは高インスリン血症を逆転させ、インスリン様成長因子 (IGF) のダウンレギュレーションを引き起こします。 これらの因子は、腫瘍形成に寄与するよく知られた経路である PI3K/Akt 経路の異常な活性化を介して、悪性および非悪性腫瘍形成に関連しています。 最後に、ワールブルグ効果として知られる酸化的リン酸化から好気性解糖への代謝の再プログラミングは、腫瘍増殖において議論の余地のない利点を構成する癌細胞の特徴です。 この解糖シフトにもかかわらず、一部の悪性細胞は、エネルギー産生のために酸化的リン酸化を継続する能力を保持しており、悪性の可能性を高める可能性があります。 インビボ モデルは、メトホルミンがミトコンドリア複合体 I を阻害し、それによって酸化的リン酸化を抑制し、最終的な細胞死につながるオートファジーなどの生存プロセスに細胞を関与させる可能性があることを示しています。 要約すると、AMPキナーゼ活性化によってMTOR経路とインスリン経路の両方を破壊することによるメトホルミンの腫瘍細胞増殖の阻害は、肺がんを治療するための新しい方法を表しています。