Metformin- og karbohydratrestriksjon med platinabasert kjemoterapi i stadium IIIB/IV Ikke-plateepitel, ikke-småcellet lungekreft (NS-NSCLC) (METRO)

Lungekreft er den viktigste årsaken til kreftrelatert dødelighet hos både menn og kvinner. Bare i USA skjedde det anslagsvis 160 340 lungekreftrelaterte dødsfall i 2012, noe som utgjør omtrent 28 % av alle kreftrelaterte dødsfall. Omtrent 85 % av lungekreft er klassifisert som ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med omtrent to tredjedeler av disse pasientene med avansert sykdom. Histologisk kan NSCLC deles inn i adenokarsinom, plateepitelkreft, storcellet og ikke-småcellet lungekreft som ikke kan klassifiseres ytterligere. De svulstene som ikke er plateepitel (adenokarsinom, storcellet, ikke klassifisert) betegnes samlet som ikke-plateepitel, ikke-småcellet lungekreft (NS-NSCLC) og utgjør omtrent 75 % av alle ikke-småcellet krefttilfeller.

Den mest aksepterte forhåndsbehandlingen for pasienter med avansert stadium NSCLC har vært platinabasert kjemoterapi. Gjeldende standardpraksis for behandling av stadium IV ikke-plateepitel NSCLC-pasienter med cytotoksisk kjemoterapi har utviklet seg i løpet av det siste tiåret. I en sentinel-studie i 2005 viste Sandler og kolleger at tillegg av bevacizumab til platina dublett kjemoterapi (karboplatin/paclitaxel) etterfulgt av vedlikeholdsbevacizumab ga en overlevelsesfordel sammenlignet med platina dublett kjemoterapi alene (12,1 mnd vs. 10). mos) hos pasienter med stadium IV ikke-plateepitel, ikke-småcellet lungekreft. Etter dette randomiserte den største fase III-studien noensinne utført i stadium IV NSCLC mer enn 1700 pasienter med stadium IV lungekreft til enten cisplatin/pemetrexed eller cisplatin/gemcitabin. Denne studien var den første som avslørte en interaksjon mellom kjemoterapi og histologi, og demonstrerte en overlevelsesfordel for undergruppen av pasienter med ikke-plateepitel behandlet med cisplatin/pemetrexed sammenlignet med de som ble behandlet med cisplatin/gemcitabin (11,0 vs 10 mnd, p< 0,05. Med utgangspunkt i dette viste en fersk studie som evaluerte vedlikehold av pemetrexed (fortsatt behandling etter de fire syklusene med platina dublettbehandling) i ikke-plateepitel lungekreft en betydelig overlevelsesfordel for pasienter som fikk vedlikeholdspemetrexed vs. placebo etter fire sykluser med cisplatin/pemetrexed ( 13,9 mnd vs. 11,0 mnd, p<0,05). Basert på disse studiene har et kur med cisplatin eller karboplatin med pemetrexed etterfulgt av vedlikeholds enkeltmiddel pemetrexed blitt en av de mest aksepterte frontlinjebehandlingene for pasienter med stadium IV ikke-plateepitel, ikke-småcellet karsinom.

Nylig har det vært en fastere forståelse av de relevante signalveiene som er kritiske for lungekreftvekst, noe som fører til utviklingen av nye, målrettede terapier. Oppdagelsen av EGFR- og ALK-banene i lungekreft og den påfølgende utviklingen av medisiner som retter seg mot disse banene, henholdsvis erlotinib og crizotinib, har gitt enestående overlevelsestider i stadium IV ikke-plateepitel, ikke-småcellet lungekreft. Dessverre har bare 25 til 30 % av pasientene disse mutasjonene, og platinabasert kjemoterapi er fortsatt hjørnesteinen i behandlingen for 60-70 % av pasientene med stadium IV sykdom uten identifiserbare mål. I forsøk på å forbedre resultatet gjenstår det et stort behov for å utvikle nye, effektive midler for å kombinere med platinaterapi som har en gunstig toksisitetsprofil til en rimelig pris.

Metformin:

Metformin, et oralt biguanidmiddel som brukes til behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, er nå foreskrevet til mer enn 120 millioner mennesker over hele verden. Dens glukosesenkende effekt skyldes både hemming av leverglukoneogenese og økt insulinfølsomhet i perifert vev. Metformin har begrensede bivirkninger med liten eller ingen risiko for hypoglykemi hos friske, ikke-diabetikere. I tillegg til sine antidiabetiske egenskaper, har metformin vist både kjemopreventative og terapeutiske effekter i både prostata- og brystkreft. Jiralersprong et al rapporterte at diabetespasienter med brystkreft som fikk metformin hadde en fullstendig patologisk responsrate på 24 % på neoadjuvant kjemoterapi sammenlignet med bare 8 % av de i ikke-metformingruppen. Mer nylig rapporterte Joshua et al redusert tumor Ki-67 rate samt betydelige reduksjoner i fastende glukose, insulinvekstfaktor 1 og BMI (kroppsmasseindeks) hos prostatakreftpasienter som fikk neoadjuvant metformin før radikal prostatektomi. Store epidemiologiske studier har konsekvent vist betydelig lavere forekomst av kreftforekomst og død hos diabetikere som tar metformin sammenlignet med de som får annen behandling. Senest fant en retrospektiv studie av pasienter med eggstokkreft at 5-års sykdomsspesifikk overlevelse var signifikant bedre for diabetespasienter som tok metformin enn for de som ikke gjorde det (67 % vs 47 %; P = 0,007). Basert på disse viktige observasjonsstudiene, er det for tiden flere pågående prospektive studier som evaluerer metformin hos pasienter med ikke-diabetes med henholdsvis tidlig og sent stadium brystkreft og prostatakreft.

Rollen til metformin som et forebyggende og terapeutisk middel ved lungekreft begynner å bli vurdert. En fersk epidemiologisk studie fra Taiwan viste en 39-45 % redusert risiko for lungekreft hos diabetespasienter som ble behandlet med antidiabetika inkludert metformin sammenlignet med de som ikke tok disse midlene. Disse studiene har utløst prekliniske og kliniske observasjonsstudier som ytterligere støtter metformins potensial som et antineoplastisk middel. I en nylig in vitro-studie, Ashinuma et al. var i stand til å demonstrere hemmet klonogenisitet, cellevekst og proliferasjon i fire forskjellige humane lungekreftcellelinjer utsatt for variable konsentrasjoner av metformin. Disse og andre prekliniske data har utløst in vivo-eksperimenter på mus. Memmott og kolleger viste at oral administrering av 1 eller 5 mg/ml metformin reduserte lungetumorbelastningen med henholdsvis 38 % og 53 % hos A/J-mus injisert med tobakkskreftfremkallende 4-(metylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1 byutanone (NNK). Viktigere er at steady state-nivåer av metformin var lik de som ble oppnådd hos diabetikere som bruker metformin, noe som tyder på at behandling og forebygging av lungekreft kan oppnås med standard oral dosering. Til slutt har to observasjonsstudier på mennesker forsterket metformins potensielle rolle som et terapeutisk middel ved lungekreft. I den første, Mezzone et al. viste at diabetespasienter med lungekreft tidligere behandlet med metformin eller tiazolidindioner hadde lavere forekomst av metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet og redusert risiko for død sammenlignet med de som ikke fikk samme behandling. Mer nylig, en retrospektiv studie utført av Tan et al. evaluerte resultatene til tre grupper av diabetespasienter med NSCLC behandlet med førstelinjekjemoterapi og som fikk ulike diabetesmedisiner. I denne studien hadde pasienter behandlet med kjemoterapi med metformin overlegne resultater sammenlignet med pasienter behandlet med kjemoterapi med insulin eller med andre legemidler enn metformin (henholdsvis 20 måneder vs. 13,1 måneder vs 13,0 måneder, p=0,007). Den bemerkelsesverdige aktiviteten til dette midlet i både prekliniske og kliniske lungekreftmodeller, så vel som dets lave toksisitet og tolerabilitet hos ikke-diabetespasienter, garanterer ytterligere prospektive studier som evaluerer den terapeutiske effekten med platinabasert kjemoterapi ved NSCLC.

Metformins biologiske effekter:

En begynnende forståelse av metformins biologiske effekt på ondartede celler kan gi forklaring på de nevnte prekliniske og kliniske observasjonene og befeste grunnlaget for videre klinisk utforskning. Prekliniske modeller antyder en rekke mekanismer, inkludert hemming av "energisensing"-veier involvert i cellulær vekst, interferens med IGF1-insulinaksen og blokkering av VEGF. Metformin antas å aktivere AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), en viktig sensor for cellulære energinivåer og et nøkkelenzym som begrenser cellulær vekst i tider med cellulær stress. Når det er aktivert, begrenser dette enzymet anabole prosesser som protein-, kolesterol- og fettsyresyntese og hemmer mTOR, en proteinkinase som er ansvarlig for dysregulert vekst. MTOR er oppregulert i en rekke svulster, inkludert NSCLC gir begrunnelse for å utnytte denne veien med metformin. For det andre reverserer metformin hyperinsulinemi som fører til nedregulering av insulinlignende vekstfaktorer (IGF). Disse faktorene er assosiert med ondartet og ikke-malign tumorogenese via deres avvikende aktivering av PI3K/Akt-veien, en velkjent vei som bidrar til tumorgenese. Til slutt er metabolsk omprogrammering fra oksidativ fosforylering til aerob glykolyse, kjent som Warburg-effekten, et kjennetegn på kreftceller som utgjør en ubestridt fordel i tumorvekst. Til tross for dette glykolytiske skiftet, beholder noen ondartede celler kapasiteten til å fortsette oksidativ fosforylering for energiproduksjon som kan øke ondartet potensial. In vivo-modeller indikerer at metformin hemmer mitokondrielt kompleks I og derved undertrykker oksidativ fosforylering som kan tvinge celler til å delta i overlevelsesprosesser som autofagi som fører til eventuell celledød. Oppsummert representerer metformins hemming av tumorcellevekst ved å forstyrre både MTOR- og insulinveiene ved AMP-kinaseaktivering en ny måte å behandle lungekreft på.