Restriction de la metformine et des glucides avec une chimiothérapie à base de platine dans le cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules de stade IIIB/IV (NSCLC) (METRO)

Le cancer du poumon est la principale cause de mortalité liée au cancer chez les hommes et les femmes. Aux États-Unis seulement, environ 160 340 décès liés au cancer du poumon sont survenus en 2012, ce qui représente environ 28 % de tous les décès liés au cancer. Environ 85 % des cancers du poumon sont classés comme cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC), environ les deux tiers de ces patients présentant une maladie avancée. Sur le plan histologique, le NSCLC peut être subdivisé en adénocarcinome, cancer du poumon à cellules squameuses, à grandes cellules et non à petites cellules qui ne peuvent pas être classés davantage. Les tumeurs qui ne sont pas épidermoïdes (adénocarcinome, à grandes cellules, non classé) sont collectivement appelées cancer du poumon non épidermoïde et non à petites cellules (NSCLC) et représentent environ 75 % de tous les cas de cancer non à petites cellules.

Le traitement initial le plus accepté pour les patients atteints d'un CPNPC à un stade avancé est la chimiothérapie à base de platine. La pratique standard actuelle pour le traitement des patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde de stade IV avec une chimiothérapie cytotoxique a évolué au cours de la dernière décennie. Dans une étude sentinelle en 2005, Sandler et ses collègues ont démontré que l'ajout de bevacizumab à la double chimiothérapie à base de platine (carboplatine/paclitaxel) suivi d'un traitement d'entretien par le bevacizumab conférait un avantage de survie par rapport à la double chimiothérapie à base de platine seule (12,1 mois contre 10 mois. mos) chez les patients atteints d'un cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules de stade IV. Suite à cela, la plus grande étude de phase III jamais menée dans le NSCLC de stade IV a randomisé plus de 1700 patients atteints d'un cancer du poumon de stade IV pour recevoir soit du cisplatine/pemetrexed, soit du cisplatine/gemcitabine. Cette étude a été la première à révéler une interaction entre la chimiothérapie et l'histologie, démontrant un avantage de survie pour le sous-ensemble de patients à cellules non squameuses traités par cisplatine/pemetrexed par rapport à ceux traités par cisplatine/gemcitabine (11,0 vs 10 mois, p< 0,05. Sur cette base, une étude récente évaluant le pemetrexed d'entretien (poursuite du traitement après les quatre cycles de traitement par doublet à base de platine) dans le cancer du poumon non épidermoïde a démontré un avantage significatif en termes de survie pour les patients recevant du pemetrexed d'entretien par rapport à un placebo après quatre cycles de cisplatine/pemetrexed ( 13,9 mois contre 11,0 mois, p<0,05). Sur la base de ces études, un schéma posologique de cisplatine ou de carboplatine avec pemetrexed suivi d'un agent unique d'entretien pemetrexed est devenu l'un des traitements de première ligne les plus acceptés pour les patients atteints d'un carcinome non épidermoïde non à petites cellules de stade IV.

Récemment, il y a eu une meilleure compréhension des voies de signalisation pertinentes essentielles à la croissance du cancer du poumon, ce qui a conduit au développement de nouvelles thérapies ciblées. La découverte des voies EGFR et ALK dans le cancer du poumon et le développement ultérieur de médicaments qui ciblent ces voies, respectivement l'erlotinib et le crizotinib, ont permis d'obtenir des temps de survie sans précédent dans le cancer du poumon non épidermoïde et non à petites cellules de stade IV. Malheureusement, seuls 25 à 30 % des patients sont porteurs de ces mutations et la chimiothérapie à base de platine reste la pierre angulaire du traitement pour 60 à 70 % des patients atteints d'une maladie de stade IV sans cibles identifiables. Dans les tentatives d'amélioration des résultats, il reste un grand besoin de développer de nouveaux agents efficaces à combiner avec la thérapie à base de platine qui possèdent un profil de toxicité favorable à un coût raisonnable.

Metformine :

La metformine, un agent biguanide oral utilisé pour le traitement du diabète sucré non insulino-dépendant, est désormais prescrite à plus de 120 millions de personnes dans le monde. Ses effets hypoglycémiants résultent à la fois de l'inhibition de la gluconéogenèse hépatique et de l'augmentation de la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques. La metformine a des effets indésirables limités avec peu ou pas de risque d'hypoglycémie chez les témoins sains et non diabétiques. En plus de ses propriétés antidiabétiques, la metformine a démontré des effets à la fois chimiopréventifs et thérapeutiques dans le cancer de la prostate et du sein. Jiralersprong et al ont rapporté que les patients diabétiques atteints d'un cancer du sein recevant de la metformine avaient un taux de réponse pathologique complète de 24 % à la chimiothérapie néoadjuvante, contre seulement 8 % de ceux du groupe sans metformine. Plus récemment, Joshua et al ont rapporté une réduction du taux de Ki-67 tumoral ainsi que des réductions significatives de la glycémie à jeun, du facteur de croissance de l'insuline 1 et de l'IMC (indice de masse corporelle) chez les patients atteints d'un cancer de la prostate recevant de la metformine néoadjuvante avant une prostatectomie radicale. De vastes études épidémiologiques ont constamment montré une incidence nettement plus faible de survenue de cancer et de décès chez les patients diabétiques prenant de la metformine par rapport à ceux recevant d'autres thérapies. Plus récemment, une étude rétrospective de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire a révélé que la survie spécifique à la maladie à 5 ans était significativement meilleure pour les patientes diabétiques qui prenaient de la metformine que pour celles qui n'en prenaient pas (67 % contre 47 % ; P = 0,007). Sur la base de ces importantes études observationnelles, il existe actuellement plusieurs études prospectives en cours évaluant la metformine chez des patients non diabétiques atteints respectivement d'un cancer du sein et d'un cancer de la prostate à un stade précoce et à un stade avancé.

Le rôle de la metformine comme agent préventif et thérapeutique dans le cancer du poumon commence à être évalué. Une étude épidémiologique récente menée à Taïwan a démontré une diminution de 39 à 45 % du risque de cancer du poumon chez les patients diabétiques traités avec des médicaments antidiabétiques, y compris la metformine, par rapport à ceux qui ne prennent pas ces agents. Ces études ont déclenché des essais d'observation précliniques et cliniques qui soutiennent davantage le potentiel de la metformine en tant qu'agent antinéoplasique. Dans une récente étude in vitro, Ashinuma et al. a pu démontrer une clonogénicité, une croissance et une prolifération cellulaires inhibées dans quatre lignées cellulaires différentes de cancer du poumon humain exposées à des concentrations variables de metformine. Ces données et d'autres données précliniques ont déclenché des expériences in vivo chez la souris. Memmott et ses collègues ont montré que l'administration orale de 1 ou 5 mg/mL de metformine diminuait la charge tumorale pulmonaire de 38 % et 53 % respectivement chez les souris A/J injectées avec le cancérogène du tabac 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1 byutanone (NNK). Il est important de noter que les niveaux de metformine à l'état d'équilibre étaient similaires à ceux obtenus chez les patients diabétiques utilisant la metformine, ce qui suggère que le traitement et la prévention du cancer du poumon pourraient être atteints avec une posologie orale standard. Enfin, deux études observationnelles chez l'homme ont renforcé le rôle potentiel de la metformine comme agent thérapeutique dans le cancer du poumon. Dans la première, Mezzone et al. ont montré que les patients diabétiques atteints d'un cancer du poumon précédemment traités par la metformine ou les thiazolidinediones avaient une incidence plus faible de maladie métastatique au moment du diagnostic et un risque de décès réduit par rapport à ceux qui n'avaient pas reçu le même traitement. Plus récemment, une étude rétrospective réalisée par Tan et al. ont évalué les résultats de trois groupes de patients diabétiques atteints de NSCLC traités par chimiothérapie de première ligne et recevant divers médicaments contre le diabète. Dans cette étude, les patients traités par chimiothérapie avec de la metformine ont eu des résultats supérieurs par rapport aux patients traités par chimiothérapie avec de l'insuline ou avec des médicaments autres que la metformine (OS, 20 mois contre 13,1 mois contre 13,0 mois, respectivement, p = 0,007). L'activité remarquable de cet agent dans les modèles précliniques et cliniques de cancer du poumon ainsi que sa faible toxicité et sa faible tolérance chez les patients non diabétiques justifient d'autres études prospectives évaluant l'efficacité thérapeutique de la chimiothérapie à base de platine dans le NSCLC.

Effets biologiques de la metformine :

Une compréhension naissante de l'effet biologique de la metformine sur les cellules malignes peut fournir une explication aux observations précliniques et cliniques susmentionnées et solidifier la base d'une exploration clinique plus approfondie. Les modèles précliniques suggèrent une variété de mécanismes, y compris l'inhibition des voies de "détection d'énergie" impliquées dans la croissance cellulaire, l'interférence avec l'axe IGF1-insuline et le blocage du VEGF. On pense que la metformine active la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), un capteur majeur des niveaux d'énergie cellulaire et une enzyme clé limitant la croissance cellulaire pendant les périodes de stress cellulaire. Une fois activée, cette enzyme limite les processus anaboliques tels que la synthèse des protéines, du cholestérol et des acides gras et inhibe mTOR, une protéine kinase responsable d'une croissance dérégulée. MTOR est régulé positivement dans une variété de tumeurs, y compris le NSCLC, ce qui justifie l'exploitation de cette voie avec la metformine. Deuxièmement, la metformine inverse l'hyperinsulinémie entraînant une régulation négative des facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGF). Ces facteurs sont associés à la tumorogenèse maligne et non maligne via leur activation aberrante de la voie PI3K/Akt, une voie bien connue qui contribue à la tumorigenèse. Enfin, la reprogrammation métabolique de la phosphorylation oxydative à la glycolyse aérobie, connue sous le nom d'effet Warburg, est une caractéristique des cellules cancéreuses qui constitue un avantage incontesté dans la croissance tumorale. Malgré ce changement glycolytique, certaines cellules malignes conservent la capacité de poursuivre la phosphorylation oxydative pour la production d'énergie, ce qui peut augmenter le potentiel malin. Les modèles in vivo indiquent que la metformine inhibe le complexe mitochondrial I, supprimant ainsi la phosphorylation oxydative qui peut forcer les cellules à s'engager dans des processus de survie comme l'autophagie conduisant à la mort cellulaire éventuelle. En résumé, l'inhibition par la metformine de la croissance des cellules tumorales en perturbant à la fois les voies MTOR et de l'insuline par l'activation de l'AMP kinase représente une nouvelle façon de traiter le cancer du poumon.