Metformin a omezení sacharidů s chemoterapií na bázi platiny ve stadiu IIIB/IV neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic (NS-NSCLC) (METRO)

Rakovina plic je hlavní příčinou úmrtnosti na rakovinu u mužů i žen. Jen v USA došlo v roce 2012 k odhadovaným 160 340 úmrtím souvisejícím s rakovinou plic, což představuje asi 28 % všech úmrtí souvisejících s rakovinou. Přibližně 85 % rakoviny plic je klasifikováno jako nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), přičemž zhruba dvě třetiny těchto pacientů mají pokročilé onemocnění. Histologicky lze NSCLC rozdělit na adenokarcinom, spinocelulární, velkobuněčný a nemalobuněčný karcinom plic, které nelze dále klasifikovat. Ty nádory, které nejsou skvamózní (adenokarcinom, velkobuněčný, neklasifikovaný), jsou souhrnně označovány jako neskvamózní, nemalobuněčný karcinom plic (NS-NSCLC) a představují zhruba 75 % všech případů nemalobuněčného karcinomu.

Nejpřijímanější léčbou předem pro pacienty s pokročilým stadiem NSCLC byla chemoterapie na bázi platiny. Současná standardní praxe léčby pacientů s neskvamózním NSCLC ve stadiu IV cytotoxickou chemoterapií se v posledním desetiletí vyvinula. V sentinelové studii v roce 2005 Sandler a kolegové prokázali, že přidání bevacizumabu k chemoterapii platinovým dubletem (karboplatina/paklitaxel) s následným udržovacím bevacizumabem poskytlo výhodu v přežití ve srovnání se samotnou chemoterapií platinovým dubletem (12,1 měsíců vs. 10). mos) u pacientů s neskvamózním, nemalobuněčným karcinomem plic stadia IV. V návaznosti na to největší studie fáze III, která kdy byla provedena ve stádiu IV NSCLC, randomizovala více než 1700 pacientů s rakovinou plic ve stádiu IV buď na cisplatinu/pemetrexed nebo cisplatinu/gemcitabin. Tato studie byla první, která odhalila interakci mezi chemoterapií a histologií, což prokázalo výhodu přežití u podskupiny pacientů s neskvamózními buňkami léčených cisplatinou/pemetrexedem ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou/gemcitabinem (11,0 vs 10 měsíců, p< 0,05. Na základě toho nedávná studie hodnotící udržovací léčbu pemetrexedem (pokračující léčba po čtyřech cyklech léčby platinovým dubletem) u neskvamózního karcinomu plic prokázala významnou výhodu v přežití u pacientů užívajících udržovací pemetrexed oproti placebu po čtyřech cyklech cisplatiny/pemetrexedu ( 13,9 měs. vs. 11,0 měs., p<0,05). Na základě těchto studií se režim cisplatiny nebo karboplatiny s pemetrexedem následovaný udržovací monoterapií pemetrexedem stal jednou z nejpřijímanějších léčeb první linie u pacientů s neskvamózním nemalobuněčným karcinomem stadia IV.

Nedávno došlo k lepšímu pochopení příslušných signálních drah kritických pro růst rakoviny plic, což vedlo k vývoji nových, cílených terapií. Objev EGFR a ALK drah u rakoviny plic a následný vývoj léků, které se zaměřují na tyto dráhy, erlotinib a krizotinib, v tomto pořadí, přinesly bezprecedentní doby přežití u neskvamózního nemalobuněčného karcinomu plic ve stadiu IV. Bohužel pouze 25 až 30 % pacientů má tyto mutace a chemoterapie na bázi platiny zůstává základním kamenem léčby pro 60-70 % pacientů s onemocněním stadia IV bez identifikovatelných cílů. Při pokusech o zlepšení výsledku zůstává velká potřeba vyvinout nová účinná činidla pro kombinaci s platinovou terapií, která mají příznivý profil toxicity za rozumnou cenu.

Metformin:

Metformin, perorální biguanidová látka používaná k léčbě non-insulin-dependentního diabetes mellitus, je nyní celosvětově předepisován více než 120 milionům lidí. Jeho účinky na snížení glukózy jsou výsledkem jak inhibice jaterní glukoneogeneze, tak zvýšené citlivosti na inzulín v periferní tkáni. Metformin má omezené nežádoucí účinky s malým nebo žádným rizikem hypoglykémie u zdravých, nediabetických kontrol. Kromě svých antidiabetických vlastností metformin prokázal jak chemopreventivní, tak terapeutické účinky u rakoviny prostaty a prsu. Jiralersprong et al uvedli, že diabetické pacientky s rakovinou prsu, které dostávaly metformin, měly 24% míru kompletní patologické odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii ve srovnání s pouze 8% pacientů ve skupině bez metforminu. Nedávno Joshua et al publikovali sníženou míru nádorového Ki-67, jakož i významné snížení hladiny glukózy nalačno, inzulínového růstového faktoru 1 a BMI (body mass index) u pacientů s rakovinou prostaty, kteří dostávali neoadjuvantní metformin před radikální prostatektomií. Velké epidemiologické studie trvale prokázaly podstatně nižší výskyt rakoviny a úmrtí u diabetických pacientů užívajících metformin ve srovnání s těmi, kteří dostávali jinou léčbu. V poslední době retrospektivní studie pacientek s karcinomem vaječníků zjistila, že 5leté přežití specifické pro onemocnění bylo významně lepší u diabetických pacientek, které metformin neužívaly, než u těch, kteří jej neužívali (67 % vs. 47 %; P = 0,007). Na základě těchto důležitých observačních studií v současné době existuje několik probíhajících prospektivních studií hodnotících metformin u nediabetických pacientů s časným i pozdním stádiem karcinomu prsu a karcinomu prostaty.

Role metforminu jako preventivního a terapeutického činidla u rakoviny plic se začíná hodnotit. Nedávná epidemiologická studie z Tchaj-wanu prokázala 39-45% snížení rizika rakoviny plic u diabetických pacientů léčených antidiabetiky včetně metforminu oproti těm, kteří tyto léky neužívají. Tyto studie spustily předklinické a klinické pozorovací studie, které dále podporují potenciál metforminu jako antineoplastického činidla. V nedávné studii in vitro Ashinuma et al. byl schopen prokázat inhibovanou klonogenicitu, buněčný růst a proliferaci ve čtyřech různých buněčných liniích lidské rakoviny plic vystavených různým koncentracím metforminu. Tyto a další preklinické údaje spustily in vivo experimenty na myších. Memmott a kolegové prokázali, že perorální podání 1 nebo 5 mg/ml metforminu snížilo zátěž plicního nádoru o 38 % a 53 % u myší A/J, kterým byl injikován tabákový karcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1 byutanon (NNK). Důležité je, že rovnovážné hladiny metforminu byly podobné hladinám dosaženým u diabetických pacientů pomocí metforminu, což naznačuje, že léčby a prevence rakoviny plic lze dosáhnout standardním perorálním dávkováním. Konečně dvě pozorovací studie u lidí posílily potenciální roli metforminu jako terapeutického činidla u rakoviny plic. V prvním Mezzone et al. prokázali, že diabetici s rakovinou plic, kteří byli dříve léčeni metforminem nebo thiazolidindiony, měli v době diagnózy nižší výskyt metastatického onemocnění a snížené riziko úmrtí ve srovnání s těmi, kteří nedostávali stejnou léčbu. Nedávno byla provedena retrospektivní studie Tan et al. hodnotili výsledky tří skupin diabetických pacientů s NSCLC léčených chemoterapií první linie a užívajících různé diabetické léky. V této studii měli pacienti léčení chemoterapií metforminem lepší výsledky ve srovnání s pacienty léčenými chemoterapií inzulinem nebo jinými léky než metforminem (OS 20 měsíců vs. 13,1 měsíců vs. 13,0 měsíců, p=0,007). Pozoruhodná aktivita této látky v preklinických i klinických modelech rakoviny plic, stejně jako její nízká toxicita a snášenlivost u nediabetických pacientů vyžaduje další prospektivní studie hodnotící terapeutickou účinnost chemoterapie na bázi platiny u NSCLC.

Biologické účinky metforminu:

Vznikající pochopení biologického účinku metforminu na maligní buňky může poskytnout vysvětlení výše uvedených preklinických a klinických pozorování a upevnit základ pro další klinický výzkum. Preklinické modely naznačují různé mechanismy včetně inhibice drah "snímání energie" zapojených do buněčného růstu, interference s osou IGF1-inzulín a blokáda VEGF. Předpokládá se, že metformin aktivuje AMP-aktivovanou proteinkinázu (AMPK), hlavní senzor hladin buněčné energie a klíčový enzym omezující buněčný růst v době buněčného stresu. Jakmile je tento enzym aktivován, omezuje anabolické procesy, jako je syntéza bílkovin, cholesterolu a mastných kyselin, a inhibuje mTOR, proteinkinázu odpovědnou za dysregulovaný růst. MTOR je upregulován u různých nádorů, včetně NSCLC, což poskytuje zdůvodnění pro využití této dráhy s metforminem. Za druhé, metformin ruší hyperinzulinémii, což vede k downregulaci inzulínu podobných růstových faktorů (IGF). Tyto faktory jsou spojeny s maligní a nemaligní tumorogenezí prostřednictvím jejich aberantní aktivace PI3K/Akt dráhy, dobře známé dráhy, která přispívá k tumorigenezi. A konečně, metabolické přeprogramování z oxidativní fosforylace na aerobní glykolýzu, známé jako Warburgův efekt, je charakteristickým znakem rakovinných buněk, které představuje nespornou výhodu v růstu nádorů. Navzdory tomuto glykolytickému posunu si některé maligní buňky zachovávají schopnost pokračovat v oxidativní fosforylaci pro produkci energie, která může zvýšit maligní potenciál. Modely in vivo naznačují, že metformin inhibuje mitochondriální komplex I, čímž potlačuje oxidativní fosforylaci, která může donutit buňky, aby se zapojily do procesů přežití, jako je autofagie vedoucí k případné buněčné smrti. Stručně řečeno, inhibice růstu nádorových buněk metforminem narušením MTOR i inzulinové dráhy aktivací AMP kinázy představuje nový způsob léčby rakoviny plic.