IIIB/IV기 비편평 비소세포폐암(NS-NSCLC)에서 백금 기반 화학요법을 사용한 메트포르민 및 탄수화물 제한 (METRO)

폐암은 남성과 여성 모두에서 암 관련 사망의 주요 원인입니다. 미국에서만 2012년에 약 160,340건의 폐암 관련 사망이 발생하여 모든 암 관련 사망의 약 28%를 차지했습니다. 폐암의 약 85%는 비소세포 폐암(NSCLC)으로 분류되며 이들 환자의 약 2/3는 진행된 질병을 나타냅니다. 조직학적으로 NSCLC는 더 이상 분류할 수 없는 선암종, 편평세포암, 대세포암, 비소세포폐암으로 세분할 수 있습니다. 편평하지 않은 종양(선암종, 대세포, 분류되지 않음)은 집합적으로 비편평 비소세포 폐암(NS-NSCLC)으로 불리며 모든 비소세포암 사례의 약 75%를 차지합니다.

진행성 NSCLC 환자에게 가장 많이 받아들여지는 선행 치료는 백금 기반 화학 요법이었습니다. 세포독성 화학요법으로 IV기 비편평 NSCLC 환자를 치료하기 위한 현재의 표준 진료는 지난 10년 동안 발전해 왔습니다. 2005년 센티넬 연구에서 Sandler와 동료들은 백금 이중 화학 요법(카보플라틴/파클리탁셀)에 베바시주맙을 추가한 후 베바시주맙 유지 관리가 백금 이중 화학 요법 단독(12.1개월 대 10. mos) 4기 비편평 비소세포 폐암 환자. 이후 4기 비소세포폐암에서 실시된 최대 규모의 3상 연구에서는 1700명 이상의 4기 폐암 환자를 시스플라틴/페메트렉세드 또는 시스플라틴/젬시타빈에 무작위 배정했습니다. 이 연구는 화학요법과 조직학 사이의 상호작용을 밝힌 최초의 연구였으며, 시스플라틴/젬시타빈으로 치료받은 환자와 비교할 때 시스플라틴/페메트렉시드로 치료받은 비편평 세포 환자의 하위 집합에 대한 생존 이점을 입증했습니다(11.0 대 10개월, p< 0.05. 이를 바탕으로 비편평 세포 폐암에서 유지 관리 pemetrexed(백금 이중 요법의 4주기 후 지속적인 치료)를 평가한 최근 연구는 4주기의 시스플라틴/pemetrexed 후 유지 관리 pemetrexed를 받는 환자와 위약을 받는 환자의 생존에 상당한 이점이 있음을 보여주었습니다. 13.9개월 대 11.0개월, p<0.05). 이러한 연구를 바탕으로, 페메트렉시드와 함께 시스플라틴 또는 카보플라틴 요법과 단일 제제 페메트렉시드 유지 요법은 IV기 비편평 비소세포 암종 환자에게 가장 널리 인정되는 최전선 치료법 중 하나가 되었습니다.

최근에는 폐암 성장에 중요한 관련 신호 전달 경로에 대해 더 확고한 이해가 있어 새로운 표적 치료법의 개발로 이어지고 있습니다. 폐암에서 EGFR 및 ALK 경로의 발견과 이들 경로를 각각 표적으로 하는 약물인 erlotinib 및 crizotinib의 후속 개발은 IV기 비편평 비소세포 폐암에서 전례 없는 생존 기간을 제공했습니다. 불행하게도, 환자의 25~30%만이 이러한 돌연변이를 가지고 있으며 백금 기반 화학요법은 식별 가능한 표적이 없는 IV기 환자의 60~70%에 대한 치료의 초석으로 남아 있습니다. 결과를 개선하기 위한 시도에서 합리적인 비용으로 유리한 독성 프로파일을 갖는 백금 요법과 병용할 새롭고 효과적인 제제를 개발해야 하는 큰 필요성이 남아 있습니다.

메트포르민:

비인슐린 의존성 진성 당뇨병 치료에 사용되는 경구용 비구아나이드 제제인 메트포르민은 현재 전 세계적으로 1억 2천만 명이 넘는 사람들에게 처방되고 있습니다. 이의 포도당 저하 효과는 간 포도당신생합성 억제와 말초 조직의 인슐린 감수성 증가로 인해 발생합니다. 메트포르민은 건강한 비당뇨 대조군에서 저혈당증의 위험이 거의 또는 전혀 없는 제한된 부작용을 나타냅니다. 항 당뇨병 특성 외에도 메트포르민은 전립선 암과 유방암 모두에서 화학 예방 및 치료 효과를 모두 입증했습니다. Jiralersprong 등은 메트포르민을 투여받은 유방암 당뇨병 환자가 신보강 화학요법에 대한 완전한 병리학적 반응률이 24%인 반면 비메트포르민 그룹의 환자는 8%에 불과하다고 보고했습니다. 보다 최근에 Joshua 등은 근치적 전립선절제술 이전에 신보강 메트포르민을 투여받은 전립선암 환자에서 종양 Ki-67 비율 감소 및 공복 혈당, 인슐린 성장 인자 1 및 BMI(체질량 지수)의 현저한 감소를 보고했습니다. 대규모 역학 연구에서 일관되게 다른 요법을 받는 환자에 비해 메트포르민을 복용하는 당뇨병 환자의 암 발생 및 사망 발생률이 상당히 낮은 것으로 나타났습니다. 가장 최근에 난소암 환자에 대한 후향적 연구에서 메트포르민을 복용한 당뇨병 환자가 그렇지 않은 환자보다 5년 질병별 생존율이 유의하게 더 높았습니다(67% 대 47%; P = .007). 이러한 중요한 관찰 연구를 기반으로 현재 초기 및 후기 단계 유방암과 전립선암이 각각 있는 비당뇨병 환자에서 메트포르민을 평가하는 여러 전향적 연구가 진행 중입니다.

폐암의 예방 및 치료제로서의 메트포르민의 역할이 평가되기 시작했습니다. 대만의 최근 역학 연구에 따르면 메트포르민을 포함한 항당뇨병 약물로 치료를 받는 당뇨병 환자는 이러한 약물을 복용하지 않는 환자에 비해 폐암 위험이 39-45% 감소한 것으로 나타났습니다. 이러한 연구는 항신생물제로서 메트포르민의 잠재력을 추가로 뒷받침하는 전임상 및 임상 관찰 시험을 촉발했습니다. 최근 시험관 내 연구에서 Ashinuma et al. 다양한 농도의 메트포르민에 노출된 4개의 다른 인간 폐암 세포주에서 억제된 클론원성, 세포 성장 및 증식을 입증할 수 있었습니다. 이들 및 기타 전임상 데이터는 마우스에서 생체 내 실험을 촉발했습니다. Memmott와 동료들은 담배 발암 물질 4-(메틸니트로사미노)-1-(3-피리딜)-1을 주사한 A/J 마우스에서 메트포르민 1 또는 5mg/mL의 경구 투여가 폐 종양 부담을 각각 38% 및 53% 감소시켰음을 보여주었습니다. 뷰타논(NNK). 중요하게도, 메트포르민의 정상 상태 수준은 메트포르민을 사용하는 당뇨병 환자에서 달성된 수준과 유사했으며, 이는 폐암의 치료 및 예방이 표준 경구 투여로 달성될 수 있음을 시사합니다. 마지막으로, 인간에 대한 두 가지 관찰 연구는 폐암 치료제로서 메트포르민의 잠재적인 역할을 강화했습니다. 첫 번째로 Mezzone et al. 이전에 메트포르민 또는 티아졸리딘디온으로 치료받은 적이 있는 폐암 당뇨병 환자는 동일한 치료를 받지 않은 사람들에 비해 진단 당시 전이성 질환의 발생률이 낮고 사망 위험이 감소한 것으로 나타났습니다. 최근에는 Tan et al. 1차 화학요법으로 치료받고 다양한 당뇨병 약물을 투여받은 NSCLC 당뇨병 환자의 세 그룹의 결과를 평가했습니다. 본 연구에서 메트포르민으로 화학요법을 받은 환자는 인슐린 또는 메트포르민 이외의 약물로 화학요법을 받은 환자보다 우수한 결과를 보였다(OS, 각각 20개월 vs. 13.1개월 vs. 13.0개월, p=0.007). 전임상 및 임상 폐암 모델 모두에서 이 제제의 현저한 활성과 비당뇨병 환자의 낮은 독성 및 내약성은 NSCLC에서 백금 기반 화학 요법의 치료 효능을 평가하는 추가 전향적 연구를 보증합니다.

메트포르민의 생물학적 효과:

악성 세포에 대한 메트포르민의 생물학적 효과에 대한 초기 이해는 앞서 언급한 전임상 및 임상 관찰에 대한 설명을 제공할 수 있으며 추가 임상 탐구를 위한 기반을 공고히 합니다. 전임상 모델은 세포 성장과 관련된 "에너지 감지" 경로의 억제, IGF1-인슐린 축 간섭 및 VEGF 차단을 포함한 다양한 메커니즘을 제안합니다. 메트포르민은 세포 에너지 수준의 주요 센서이자 세포 스트레스 기간 동안 세포 성장을 제한하는 주요 효소인 AMP-활성화 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화시키는 것으로 생각됩니다. 일단 활성화되면 이 효소는 단백질, 콜레스테롤 및 지방산 합성과 같은 단백동화 과정을 제한하고 비정상적인 성장을 담당하는 단백질 키나아제인 mTOR를 억제합니다. MTOR는 NSCLC를 포함하여 다양한 종양에서 상향조절되어 메트포르민으로 이 경로를 이용하는 근거를 제공합니다. 둘째, 메트포르민은 인슐린 유사 성장 인자(IGF)의 하향 조절로 이어지는 고인슐린혈증을 역전시킵니다. 이러한 요인은 종양 형성에 기여하는 잘 알려진 경로인 PI3K/Akt 경로의 비정상적인 활성화를 통해 악성 및 비악성 종양 형성과 관련이 있습니다. 마지막으로, Warburg 효과로 알려진 산화적 인산화에서 호기성 당분해로의 대사 재프로그래밍은 종양 성장에서 명백한 이점을 구성하는 암 세포의 특징입니다. 이러한 당분해 변화에도 불구하고 일부 악성 세포는 에너지 생산을 위해 산화적 인산화를 계속하여 악성 가능성을 높일 수 있는 능력을 유지합니다. 생체 내 모델은 메트포르민이 미토콘드리아 복합체 I을 억제하여 산화적 인산화를 억제하여 세포가 자가포식과 같은 생존 과정에 참여하도록 하여 궁극적인 세포 사멸을 유도할 수 있음을 나타냅니다. 요약하면, AMP 키나아제 활성화에 의해 MTOR 및 인슐린 경로를 모두 파괴함으로써 메트포르민이 종양 세포 성장을 억제하는 것은 폐암을 치료하는 새로운 방법을 나타냅니다.