Ograniczenie stosowania metforminy i węglowodanów w chemioterapii opartej na platynie w stadium IIIB/IV niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NS-NSCLC) (METRO)

Rak płuca jest główną przyczyną zgonów związanych z rakiem zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet. Szacuje się, że w samych Stanach Zjednoczonych w 2012 roku doszło do około 160 340 zgonów związanych z rakiem płuc, co stanowi około 28% wszystkich zgonów związanych z rakiem. Około 85% przypadków raka płuc jest sklasyfikowanych jako niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), przy czym około dwie trzecie tych pacjentów ma zaawansowaną chorobę. Histologicznie NSCLC można podzielić na gruczolakoraka, płaskonabłonkowego, wielkokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuc, których nie można dalej klasyfikować. Te guzy, które nie są płaskonabłonkowe (gruczolakorak, wielkokomórkowy, niesklasyfikowany) są zbiorczo określane jako niepłaskonabłonkowy, niedrobnokomórkowy rak płuca (NS-NSCLC) i stanowią około 75% wszystkich przypadków raka niedrobnokomórkowego.

Najbardziej akceptowanym wstępnym leczeniem pacjentów z zaawansowanym stadium NSCLC była chemioterapia oparta na platynie. Obecna standardowa praktyka leczenia pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w stadium IV chemioterapią cytotoksyczną ewoluowała w ciągu ostatniej dekady. W badaniu kontrolnym przeprowadzonym w 2005 roku Sandler i wsp. wykazali, że dodanie bewacyzumabu do podwójnej chemioterapii opartej na platynie (karboplatyna/paklitaksel), a następnie bewacyzumabu podtrzymującego, dawało przewagę przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią podwójną z platyną (12,1 miesiąca w porównaniu z 10. mos) u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca w IV stopniu zaawansowania. Następnie w największym badaniu III fazy, jakie kiedykolwiek przeprowadzono w przypadku NSCLC w IV stopniu zaawansowania, losowo przydzielono ponad 1700 pacjentów z rakiem płuca w IV stopniu zaawansowania do grupy otrzymującej cisplatynę/pemetreksed lub cisplatynę/gemcytabinę. To badanie było pierwszym, które ujawniło interakcje między chemioterapią a histologią, wykazując przewagę przeżycia w podgrupie pacjentów z komórkami niepłaskonabłonkowymi leczonych cisplatyną/pemetreksedem w porównaniu z tymi leczonymi cisplatyną/gemcytabiną (11,0 w porównaniu z 10 miesiącami, p< 0,05. Opierając się na tym, niedawne badanie oceniające leczenie podtrzymujące pemetreksedem (kontynuacja leczenia po czterech cyklach podwójnej terapii platyną) w niepłaskonabłonkowym raku płuc wykazało znaczną poprawę przeżywalności pacjentów otrzymujących pemetreksed w leczeniu podtrzymującym w porównaniu z placebo po czterech cyklach leczenia cisplatyną/pemetreksedem ( 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesiąca, p<0,05). Na podstawie tych badań ustalono, że schemat leczenia cisplatyną lub karboplatyną z pemetreksedem, a następnie pemetreksedem w monoterapii podtrzymującej, stał się jednym z najbardziej akceptowanych leków pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem IV stopnia.

Ostatnio uzyskano lepsze zrozumienie odpowiednich szlaków sygnałowych krytycznych dla wzrostu raka płuc, co doprowadziło do opracowania nowych, ukierunkowanych terapii. Odkrycie szlaków EGFR i ALK w raku płuc, a następnie opracowanie leków ukierunkowanych na te szlaki, odpowiednio erlotynibu i kryzotynibu, przyniosło bezprecedensowy czas przeżycia w niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym raku płuca w stadium IV. Niestety, tylko 25 do 30% pacjentów nosi te mutacje, a chemioterapia oparta na platynie pozostaje kamieniem węgielnym leczenia dla 60-70% pacjentów z chorobą w stadium IV bez możliwych do zidentyfikowania celów. W próbach poprawy wyników pozostaje duża potrzeba opracowania nowych, skutecznych środków do łączenia z terapią platyną, które mają korzystny profil toksyczności za rozsądną cenę.

Metformina:

Metformina, doustny środek biguanidowy stosowany w leczeniu cukrzycy insulinoniezależnej, jest obecnie przepisywana ponad 120 milionom ludzi na całym świecie. Jego działanie obniżające poziom glukozy wynika zarówno z hamowania glukoneogenezy w wątrobie, jak i zwiększonej wrażliwości na insulinę w tkankach obwodowych. Metformina ma ograniczone działania niepożądane przy niewielkim lub zerowym ryzyku hipoglikemii u zdrowych osób kontrolnych bez cukrzycy. Oprócz swoich właściwości przeciwcukrzycowych, metformina wykazała zarówno działanie chemoprewencyjne, jak i terapeutyczne zarówno w przypadku raka prostaty, jak i piersi. Jiralersprong i wsp. donieśli, że u chorych na cukrzycę z rakiem piersi otrzymujących metforminę odsetek całkowitej patologicznej odpowiedzi na chemioterapię neoadiuwantową wyniósł 24% w porównaniu z zaledwie 8% w grupie nieleczonej metforminą. Niedawno Joshua i wsp. donieśli o zmniejszeniu wskaźnika Ki-67 w guzie, jak również o znaczącym zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, insulinowego czynnika wzrostu 1 i BMI (wskaźnik masy ciała) u pacjentów z rakiem prostaty otrzymujących neoadjuwantową metforminę przed radykalną prostatektomią. Duże badania epidemiologiczne konsekwentnie wykazały znacznie mniejszą częstość występowania raka i zgonów u pacjentów z cukrzycą przyjmujących metforminę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi inne terapie. W niedawno przeprowadzonym retrospektywnym badaniu pacjentek z rakiem jajnika wykazano, że 5-letnie przeżycie zależne od choroby było istotnie lepsze u pacjentek z cukrzycą, które przyjmowały metforminę, niż u tych, które jej nie przyjmowały (67% vs 47%; p = 0,007). W oparciu o te ważne badania obserwacyjne obecnie prowadzi się kilka prospektywnych badań oceniających metforminę u pacjentów bez cukrzycy, odpowiednio we wczesnym i późnym stadium raka piersi i raka gruczołu krokowego.

Zaczyna się oceniać rolę metforminy jako środka zapobiegawczego i terapeutycznego w raku płuca. Niedawne badanie epidemiologiczne przeprowadzone na Tajwanie wykazało 39-45% zmniejszenie ryzyka raka płuc u pacjentów z cukrzycą leczonych lekami przeciwcukrzycowymi, w tym metforminą, w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi tych leków. Badania te zapoczątkowały przedkliniczne i kliniczne badania obserwacyjne, które dodatkowo potwierdzają potencjał metforminy jako środka przeciwnowotworowego. W niedawnym badaniu in vitro Ashinuma i in. był w stanie wykazać zahamowanie klonogenności, wzrostu i proliferacji komórek w czterech różnych liniach komórkowych ludzkiego raka płuc wystawionych na działanie metforminy w różnych stężeniach. Te i inne dane przedkliniczne zapoczątkowały eksperymenty in vivo na myszach. Memmot i współpracownicy wykazali, że doustne podanie 1 lub 5 mg/ml metforminy zmniejszyło wielkość guza w płucach odpowiednio o 38% i 53% u myszy A/J, którym wstrzyknięto rakotwórczy tytoń 4-(metylonitrozoamino)-1-(3-pirydylo)-1 byutanon (NNK). Co ważne, poziomy metforminy w stanie stacjonarnym były podobne do tych osiąganych u pacjentów z cukrzycą stosujących metforminę, co sugeruje, że leczenie i profilaktykę raka płuc można osiągnąć przy standardowym dawkowaniu doustnym. Wreszcie, dwa badania obserwacyjne na ludziach potwierdziły potencjalną rolę metforminy jako środka terapeutycznego w raku płuc. W pierwszym Mezzone i in. wykazali, że pacjenci z cukrzycą i rakiem płuc leczeni wcześniej metforminą lub tiazolidynodionami mieli mniejszą częstość występowania przerzutów w momencie rozpoznania i zmniejszone ryzyko zgonu w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymali takiego samego leczenia. Niedawno retrospektywne badanie przeprowadzone przez Tan i in. oceniali wyniki trzech grup chorych na cukrzycę z NSCLC leczonych chemioterapią pierwszego rzutu i otrzymujących różne leki przeciwcukrzycowe. W tym badaniu pacjenci leczeni chemioterapią z metforminą mieli lepsze wyniki w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią z insuliną lub lekami innymi niż metformina (OS, odpowiednio 20 miesięcy vs. 13,1 miesiąca vs. 13,0 miesiąca, p=0,007). Niezwykła aktywność tego środka zarówno w przedklinicznych, jak i klinicznych modelach raka płuca, a także jego niska toksyczność i tolerancja u pacjentów bez cukrzycy uzasadniają dalsze badania prospektywne oceniające skuteczność terapeutyczną chemioterapii opartej na platynie w NSCLC.

Efekty biologiczne metforminy:

Rodzące się zrozumienie biologicznego wpływu metforminy na komórki nowotworowe może wyjaśnić powyższe obserwacje przedkliniczne i kliniczne oraz umocnić podstawę do dalszych badań klinicznych. Modele przedkliniczne sugerują różne mechanizmy, w tym hamowanie szlaków „wyczuwania energii” zaangażowanych we wzrost komórkowy, interferencję z osią IGF1-insulina i blokadę VEGF. Uważa się, że metformina aktywuje kinazę białkową aktywowaną przez AMP (AMPK), główny czujnik poziomu energii komórkowej i kluczowy enzym ograniczający wzrost komórek w okresach stresu komórkowego. Po aktywacji enzym ten ogranicza procesy anaboliczne, takie jak synteza białek, cholesterolu i kwasów tłuszczowych oraz hamuje mTOR, kinazę białkową odpowiedzialną za rozregulowany wzrost. MTOR jest regulowany w górę w różnych nowotworach, w tym NSCLC, co stanowi uzasadnienie dla wykorzystania tego szlaku z metforminą. Po drugie, metformina odwraca hiperinsulinemię, prowadząc do obniżenia poziomu insulinopodobnych czynników wzrostu (IGF). Czynniki te są związane z nowotworem złośliwym i niezłośliwym poprzez ich nieprawidłową aktywację szlaku PI3K/Akt, dobrze znanego szlaku, który przyczynia się do powstawania nowotworów. Wreszcie przeprogramowanie metaboliczne z fosforylacji oksydacyjnej do tlenowej glikolizy, znane jako efekt Warburga, jest cechą charakterystyczną komórek nowotworowych, która stanowi niekwestionowaną przewagę we wzroście guza. Pomimo tego przesunięcia glikolitycznego niektóre komórki nowotworowe zachowują zdolność do kontynuowania fosforylacji oksydacyjnej w celu produkcji energii, co może zwiększać potencjał złośliwości. Modele in vivo wskazują, że metformina hamuje mitochondrialny kompleks I, hamując w ten sposób fosforylację oksydacyjną, która może zmusić komórki do zaangażowania się w procesy przeżycia, takie jak autofagia, prowadzące do ostatecznej śmierci komórki. Podsumowując, hamowanie wzrostu komórek nowotworowych przez metforminę poprzez zakłócenie szlaków MTOR i insuliny przez aktywację kinazy AMP stanowi nowy sposób leczenia raka płuc.