Metformina e restrizione dei carboidrati con chemioterapia a base di platino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso in stadio IIIB/IV (NS-NSCLC) (METRO)

Il cancro del polmone è la principale causa di mortalità correlata al cancro sia negli uomini che nelle donne. Solo negli Stati Uniti, nel 2012 si sono verificati 160.340 decessi correlati al cancro del polmone, pari a circa il 28% di tutti i decessi correlati al cancro. Circa l'85% dei tumori polmonari è classificato come carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con circa due terzi di questi pazienti che presentano una malattia avanzata. Istologicamente, il NSCLC può essere suddiviso in adenocarcinoma, carcinoma polmonare a cellule squamose, a grandi cellule e non a piccole cellule che non possono essere ulteriormente classificati. Quei tumori che non sono squamosi (adenocarcinoma, a grandi cellule, non classificati) sono definiti collettivamente come carcinoma polmonare non squamoso, non a piccole cellule (NS-NSCLC) e rappresentano circa il 75% di tutti i casi di carcinoma non a piccole cellule.

Il trattamento iniziale più accettato per i pazienti con NSCLC in stadio avanzato è stata la chemioterapia a base di platino. L'attuale pratica standard per il trattamento dei pazienti con NSCLC non squamoso in stadio IV con chemioterapia citotossica si è evoluta nell'ultimo decennio. In uno studio sentinella nel 2005, Sandler e colleghi hanno dimostrato che l'aggiunta di bevacizumab alla doppietta chemioterapica a base di platino (carboplatino/paclitaxel) seguita dal mantenimento con bevacizumab ha conferito un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia a base di platino (12,1 mesi vs. mos) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso, in stadio IV. Successivamente, il più grande studio di fase III mai condotto sul NSCLC in stadio IV ha randomizzato più di 1700 pazienti con carcinoma polmonare in stadio IV a cisplatino/pemetrexed o cisplatino/gemcitabina. Questo studio è stato il primo a rivelare un'interazione tra chemioterapia e istologia, dimostrando un vantaggio di sopravvivenza per il sottogruppo di pazienti con cellule non squamose trattati con cisplatino/pemetrexed rispetto a quelli trattati con cisplatino/gemcitabina (11,0 vs 10 mesi, p< 0,05. Sulla base di ciò, un recente studio che ha valutato il pemetrexed di mantenimento (continuazione del trattamento dopo i quattro cicli di terapia a base di platino) nel carcinoma polmonare a cellule non squamose ha dimostrato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza per i pazienti che ricevevano il pemetrexed di mantenimento rispetto al placebo dopo quattro cicli di cisplatino/pemetrexed ( 13,9 mesi contro 11,0 mesi, p<0,05). Sulla base di questi studi, un regime di cisplatino o carboplatino con pemetrexed seguito da un singolo agente di mantenimento con pemetrexed è diventato uno dei trattamenti di prima linea più accettati per i pazienti con carcinoma non squamoso e non a piccole cellule in stadio IV.

Recentemente, c'è stata una comprensione più solida dei percorsi di segnalazione rilevanti critici per la crescita del cancro del polmone, portando allo sviluppo di nuove terapie mirate. La scoperta delle vie EGFR e ALK nel carcinoma polmonare e il successivo sviluppo di farmaci che mirano a queste vie, rispettivamente erlotinib e crizotinib, ha prodotto tempi di sopravvivenza senza precedenti nel carcinoma polmonare non squamoso e non a piccole cellule in stadio IV. Sfortunatamente, solo il 25-30% dei pazienti presenta queste mutazioni e la chemioterapia a base di platino rimane la pietra angolare del trattamento per il 60-70% dei pazienti con malattia in stadio IV senza bersagli identificabili. Nel tentativo di migliorare i risultati, rimane un grande bisogno di sviluppare agenti nuovi ed efficaci da combinare con la terapia a base di platino che possiedano un profilo di tossicità favorevole a un costo ragionevole.

Metformina:

La metformina, un agente biguanide orale utilizzato per il trattamento del diabete mellito non insulino-dipendente, è ora prescritta a più di 120 milioni di persone in tutto il mondo. I suoi effetti ipoglicemizzanti derivano sia dall'inibizione della gluconeogenesi epatica sia dall'aumentata sensibilità all'insulina nei tessuti periferici. La metformina ha effetti avversi limitati con poco o nessun rischio di ipoglicemia nei controlli sani e non diabetici. Oltre alle sue proprietà antidiabetiche, la metformina ha dimostrato effetti sia chemiopreventivi che terapeutici sia nel cancro alla prostata che al seno. Jiralersprong et al hanno riferito che le pazienti diabetiche con carcinoma mammario trattate con metformina avevano un tasso di risposta patologica completa del 24% alla chemioterapia neoadiuvante rispetto a solo l'8% di quelle nel gruppo senza metformina. Più recentemente Joshua et al. hanno riportato una riduzione del tasso di Ki-67 tumorale e significative riduzioni della glicemia a digiuno, del fattore di crescita dell'insulina 1 e del BMI (indice di massa corporea) nei pazienti con carcinoma prostatico trattati con metformina neoadiuvante prima della prostatectomia radicale. Ampi studi epidemiologici hanno costantemente dimostrato un'incidenza sostanzialmente inferiore di insorgenza di cancro e morte nei pazienti diabetici che assumono metformina rispetto a quelli che ricevono altre terapie. Più recentemente, uno studio retrospettivo su pazienti con carcinoma ovarico ha rilevato che la sopravvivenza specifica per malattia a 5 anni era significativamente migliore per i pazienti diabetici che assumevano metformina rispetto a quelli che non lo assumevano (67% vs 47%; P = 0,007). Sulla base di questi importanti studi osservazionali, sono attualmente in corso numerosi studi prospettici che valutano la metformina in pazienti non diabetici con carcinoma mammario e prostatico sia in stadio iniziale che in stadio avanzato, rispettivamente.

Il ruolo della metformina come agente preventivo e terapeutico nel cancro del polmone sta iniziando a essere valutato. Un recente studio epidemiologico di Taiwan ha dimostrato una riduzione del 39-45% del rischio di cancro ai polmoni nei pazienti diabetici trattati con farmaci antidiabetici inclusa la metformina rispetto a quelli che non assumono questi agenti. Questi studi hanno avviato studi osservazionali preclinici e clinici che supportano ulteriormente il potenziale della metformina come agente antineoplastico. In un recente studio in vitro, Ashinuma et al. è stato in grado di dimostrare clonogenicità, crescita cellulare e proliferazione inibite in quattro diverse linee cellulari di carcinoma polmonare umano esposte a concentrazioni variabili di metformina. Questi e altri dati preclinici hanno innescato esperimenti in vivo sui topi. Memmott e colleghi hanno dimostrato che la somministrazione orale di 1 o 5 mg/mL di metformina ha ridotto il carico tumorale polmonare rispettivamente del 38% e del 53% nei topi A/J ai quali era stato iniettato il cancerogeno del tabacco 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1 byutanone (NNK). È importante sottolineare che i livelli allo stato stazionario di metformina erano simili a quelli raggiunti nei pazienti diabetici utilizzando metformina, suggerendo che il trattamento e la prevenzione del cancro del polmone potrebbero essere raggiunti con il dosaggio orale standard. Infine, due studi osservazionali sull'uomo hanno rafforzato il potenziale ruolo della metformina come agente terapeutico nel cancro del polmone. Nella prima, Mezzone et al. hanno mostrato che i pazienti diabetici con carcinoma polmonare precedentemente trattati con metformina o tiazolidinedioni avevano una minore incidenza di malattia metastatica al momento della diagnosi e un ridotto rischio di morte rispetto a quelli che non avevano ricevuto lo stesso trattamento. Più recentemente, uno studio retrospettivo condotto da Tan et al. hanno valutato i risultati di tre gruppi di pazienti diabetici con NSCLC trattati con chemioterapia di prima linea e che ricevevano vari farmaci antidiabetici. In questo studio, i pazienti trattati con chemioterapia con metformina hanno avuto esiti superiori rispetto a quelli trattati con chemioterapia con insulina o con farmaci diversi dalla metformina (OS, 20 mesi vs. 13,1 mesi vs 13,0 mesi, rispettivamente, p=0,007). La notevole attività di questo agente nei modelli preclinici e clinici di carcinoma polmonare, nonché la sua bassa tossicità e tollerabilità nei pazienti non diabetici, richiedono ulteriori studi prospettici per valutare l'efficacia terapeutica della chemioterapia a base di platino nel NSCLC.

Effetti biologici della metformina:

Una nascente comprensione dell'effetto biologico della metformina sulle cellule maligne può fornire una spiegazione alle suddette osservazioni precliniche e cliniche e consolidare le basi per ulteriori esplorazioni cliniche. I modelli preclinici suggeriscono una varietà di meccanismi tra cui l'inibizione dei percorsi di "rilevamento dell'energia" coinvolti nella crescita cellulare, l'interferenza con l'asse IGF1-insulina e il blocco del VEGF. Si ritiene che la metformina attivi la protein chinasi attivata da AMP (AMPK), un importante sensore dei livelli di energia cellulare e un enzima chiave che limita la crescita cellulare durante i periodi di stress cellulare. Una volta attivato, questo enzima limita i processi anabolici come la sintesi di proteine, colesterolo e acidi grassi e inibisce mTOR, una proteina chinasi responsabile della crescita disregolata. MTOR è sovraregolato in una varietà di tumori, incluso il NSCLC, fornendo la logica per sfruttare questo percorso con metformina. In secondo luogo, la metformina inverte l'iperinsulinemia portando alla regolazione verso il basso dei fattori di crescita simili all'insulina (IGF). Questi fattori sono associati alla tumorigenesi maligna e non maligna attraverso la loro attivazione aberrante della via PI3K/Akt, una ben nota via che contribuisce alla tumorigenesi. Infine, la riprogrammazione metabolica dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi aerobica, nota come effetto Warburg, è un segno distintivo delle cellule tumorali che costituisce un vantaggio indiscusso nella crescita del tumore. Nonostante questo spostamento glicolitico, alcune cellule maligne mantengono la capacità di continuare la fosforilazione ossidativa per la produzione di energia che può aumentare il potenziale maligno. I modelli in vivo indicano che la metformina inibisce il complesso mitocondriale I sopprimendo così la fosforilazione ossidativa che può costringere le cellule a impegnarsi in processi di sopravvivenza come l'autofagia che porta alla morte cellulare finale. In sintesi, l'inibizione della metformina della crescita delle cellule tumorali interrompendo sia il percorso MTOR che quello dell'insulina mediante l'attivazione della chinasi AMP rappresenta un nuovo modo di trattare il cancro del polmone.