Metformin- och kolhydratrestriktion med platinabaserad kemoterapi i stadium IIIB/IV icke-skivepitelcancer, icke-småcellig lungcancer (NS-NSCLC) (METRO)

Lungcancer är den vanligaste orsaken till cancerrelaterad dödlighet hos både män och kvinnor. Bara i USA inträffade uppskattningsvis 160 340 lungcancerrelaterade dödsfall under 2012, vilket motsvarar cirka 28 % av alla cancerrelaterade dödsfall. Cirka 85 % av lungcancer klassificeras som icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med ungefär två tredjedelar av dessa patienter med avancerad sjukdom. Histologiskt kan NSCLC delas in i adenokarcinom, skivepitelcancer, storcellig och icke-småcellig lungcancer som inte kan klassificeras ytterligare. De tumörer som inte är skivepitelcancer (adenokarcinom, storcellig, ej klassificerad) betecknas gemensamt som icke-småcellig lungcancer (NS-NSCLC) och står för ungefär 75 % av alla icke-småcelliga cancerfall.

Den mest accepterade initiala behandlingen för patienter med NSCLC i avancerad stadium har varit platinabaserad kemoterapi. Nuvarande standardpraxis för behandling av icke-squamös NSCLC-patienter i stadium IV med cytotoxisk kemoterapi har utvecklats under det senaste decenniet. I en sentinelstudie 2005 visade Sandler och kollegor att tillägget av bevacizumab till platinadubbelkemoterapi (karboplatin/paklitaxel) följt av underhållsbevacizumab gav en överlevnadsfördel jämfört med platinadubbelkemoterapi enbart (12,1 månader mot 10). mos) hos patienter med icke skivepitelcancer, icke-småcellig lungcancer i stadium IV. Efter detta randomiserade den största fas III-studien som någonsin genomförts i stadium IV NSCLC mer än 1700 patienter med stadium IV lungcancer till antingen cisplatin/pemetrexed eller cisplatin/gemcitabin. Denna studie var den första som avslöjade en interaktion mellan kemoterapi och histologi, vilket visade en överlevnadsfördel för undergruppen av patienter med icke-skivepitelbehandlade celler som behandlats med cisplatin/pemetrexed jämfört med de som behandlades med cisplatin/gemcitabin (11,0 vs 10 månader, p< 0,05. Med utgångspunkt i detta visade en nyligen genomförd studie som utvärderade underhålls-pemetrexed (fortsatt behandling efter de fyra cyklerna av platinadublettbehandling) vid icke-skivacellulär lungcancer en signifikant överlevnadsfördel för patienter som fick underhålls-pemetrexed jämfört med placebo efter fyra cykler av cisplatin/pemetrexed ( 13,9 månader mot 11,0 månader, p<0,05). Baserat på dessa studier har en regim av cisplatin eller karboplatin med pemetrexed följt av underhållsbehandling av enbart pemetrexed blivit en av de mest accepterade frontlinjebehandlingarna för patienter med stadium IV icke-skivepitelcancer, icke-småcellig karcinom.

Nyligen har det funnits en bättre förståelse för de relevanta signalvägarna som är avgörande för lungcancertillväxt, vilket leder till utvecklingen av nya, riktade terapier. Upptäckten av EGFR- och ALK-vägarna i lungcancer och den efterföljande utvecklingen av läkemedel som riktar sig mot dessa vägar, erlotinib respektive crizotinib, har gett oöverträffade överlevnadstider i icke-småcellig lungcancer i stadium IV. Tyvärr har endast 25 till 30 % av patienterna dessa mutationer, och platinabaserad kemoterapi förblir hörnstenen i behandlingen för 60-70 % av patienterna med stadium IV-sjukdom utan identifierbara mål. I försök att förbättra resultatet kvarstår ett stort behov av att utveckla nya, effektiva medel att kombinera med platinaterapi som har en gynnsam toxicitetsprofil till en rimlig kostnad.

Metformin:

Metformin, ett oralt biguanidmedel som används för behandling av icke-insulinberoende diabetes mellitus, skrivs nu ut till mer än 120 miljoner människor världen över. Dess glukossänkande effekter är resultatet av både hämning av leverglukoneogenes och ökad insulinkänslighet i perifer vävnad. Metformin har begränsade biverkningar med liten eller ingen risk för hypoglykemi hos friska, icke-diabetiska kontroller. Utöver sina antidiabetiska egenskaper har metformin visat både kemopreventiva och terapeutiska effekter vid både prostatacancer och bröstcancer. Jiralersprong et al rapporterade att diabetespatienter med bröstcancer som fick metformin hade en 24 % fullständig patologisk svarsfrekvens på neoadjuvant kemoterapi jämfört med endast 8 % av dem i gruppen som inte hade metformin. Mer nyligen rapporterade Joshua et al minskad tumör Ki-67-frekvens samt signifikanta minskningar av fasteglukos, insulintillväxtfaktor 1 och BMI (body mass index) hos prostatacancerpatienter som fick neoadjuvant metformin före radikal prostatektomi. Stora epidemiologiska studier har genomgående visat väsentligt lägre förekomst av cancer och dödsfall hos diabetespatienter som tar metformin jämfört med de som får andra behandlingar. Senast visade en retrospektiv studie av patienter med äggstockscancer att 5-års sjukdomsspecifik överlevnad var signifikant bättre för diabetespatienter som tog metformin än för de som inte gjorde det (67 % vs 47 %; P = 0,007). Baserat på dessa viktiga observationsstudier finns det för närvarande flera pågående prospektiva studier som utvärderar metformin hos patienter utan diabetes med både tidigt och sent stadium av bröstcancer respektive prostatacancer.

Metformins roll som ett förebyggande och terapeutiskt medel vid lungcancer börjar utvärderas. En nyligen genomförd epidemiologisk studie från Taiwan visade en 39-45% minskad risk för lungcancer hos diabetespatienter som behandlas med antidiabetiska läkemedel inklusive metformin jämfört med de som inte tar dessa medel. Dessa studier har utlöst prekliniska och kliniska observationsstudier som ytterligare stödjer metformins potential som ett antineoplastiskt medel. I en färsk in vitro-studie, Ashinuma et al. kunde påvisa hämmad klonogenicitet, celltillväxt och proliferation i fyra olika humana lungcancercellinjer exponerade för varierande koncentrationer av metformin. Dessa och andra prekliniska data har utlöst in vivo-experiment på möss. Memmott och kollegor visade att oral administrering av 1 eller 5 mg/ml metformin minskade lungtumörbördan med 38 % respektive 53 % hos A/J-möss injicerade med tobakscarcinogen 4-(metylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1 byutanone (NNK). Viktigt är att steady state-nivåer av metformin liknade de som uppnåddes hos diabetespatienter som använder metformin, vilket tyder på att behandling och förebyggande av lungcancer kan uppnås med standarddosering. Slutligen har två observationsstudier på människor förstärkt metformins potentiella roll som ett terapeutiskt medel vid lungcancer. I den första, Mezzone et al. visade att diabetespatienter med lungcancer som tidigare behandlats med metformin eller tiazolidindioner hade en lägre förekomst av metastaserande sjukdom vid diagnostillfället och minskad risk för död jämfört med de som inte fick samma behandling. På senare tid har en retrospektiv studie utförd av Tan et al. utvärderade resultaten av tre grupper av diabetespatienter med NSCLC som behandlats med första linjens kemoterapi och som fick olika diabetesläkemedel. I denna studie hade patienter som behandlats med kemoterapi med metformin överlägsna resultat jämfört med de patienter som behandlades med kemoterapi med insulin eller med andra läkemedel än metformin (OS, 20 månader mot 13,1 månader respektive 13,0 månader, p=0,007). Den anmärkningsvärda aktiviteten av detta medel i både prekliniska och kliniska lungcancermodeller samt dess låga toxicitet och tolerabilitet hos icke-diabetespatienter motiverar ytterligare prospektiva studier som utvärderar den terapeutiska effekten med platinabaserad kemoterapi vid NSCLC.

Metformins biologiska effekter:

En begynnande förståelse av metformins biologiska effekt på maligna celler kan ge förklaringar till de tidigare nämnda prekliniska och kliniska observationerna och stärker grunden för ytterligare klinisk utforskning. Prekliniska modeller föreslår en mängd olika mekanismer inklusive hämning av "energiavkänningsvägar" involverade i cellulär tillväxt, interferens med IGF1-insulinaxeln och blockad av VEGF. Metformin tros aktivera AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK), en viktig sensor för cellulära energinivåer och ett nyckelenzym som begränsar celltillväxt under tider av cellulär stress. När det väl har aktiverats begränsar detta enzym anabola processer såsom protein-, kolesterol- och fettsyrasyntes och hämmar mTOR, ett proteinkinas som ansvarar för dysreglerad tillväxt. MTOR är uppreglerad i en mängd olika tumörer, inklusive NSCLC som ger skäl att utnyttja denna väg med metformin. För det andra vänder metformin hyperinsulinemi, vilket leder till nedreglering av insulinliknande tillväxtfaktorer (IGF). Dessa faktorer är associerade med malign och icke-malign tumörogenes via deras avvikande aktivering av PI3K/Akt-vägen, en välkänd väg som bidrar till tumörbildning. Slutligen är metabolisk omprogrammering från oxidativ fosforylering till aerob glykolys, känd som Warburg-effekten, ett kännetecken för cancerceller som utgör en obestridd fördel i tumörtillväxt. Trots detta glykolytiska skift behåller vissa maligna celler kapaciteten att fortsätta oxidativ fosforylering för energiproduktion, vilket kan öka maligna potential. In vivo-modeller indikerar att metformin hämmar mitokondriekomplex I och därigenom undertrycker oxidativ fosforylering som kan tvinga celler att engagera sig i överlevnadsprocesser som autofagi som leder till eventuell celldöd. Sammanfattningsvis representerar metformins hämning av tumörcelltillväxt genom att störa både MTOR- och insulinvägarna genom AMP-kinasaktivering ett nytt sätt att behandla lungcancer.