Metformin és szénhidrát korlátozás platina alapú kemoterápiával IIIB/IV. stádiumú, nem laphámsejtes tüdőrákban (NS-NSCLC) (METRO)

A tüdőrák mind a férfiak, mind a nők körében a rákkal kapcsolatos halálozás vezető oka. Csak az Egyesült Államokban a becslések szerint 160 340 tüdőrák okozta haláleset következett be 2012-ben, ami az összes rákkal összefüggő halálozás körülbelül 28%-át teszi ki. A tüdőrák körülbelül 85%-a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) besorolású, és ezeknek a betegeknek nagyjából kétharmada előrehaladott betegségben jelentkezik. Szövettanilag az NSCLC adenokarcinómára, laphámsejtes, nagysejtes és nem kissejtes tüdőrákra osztható fel, amelyek nem sorolhatók tovább. Azokat a daganatokat, amelyek nem laphámosak (adenokarcinóma, nagysejtes, nem osztályozva), összefoglalóan nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőráknak (NS-NSCLC) nevezik, és az összes nem kissejtes rákos eset nagyjából 75%-át teszik ki.

Az előrehaladott stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegek legelfogadottabb előzetes kezelése a platina alapú kemoterápia volt. A IV. stádiumú, nem laphámrákos NSCLC-s betegek citotoxikus kemoterápiás kezelésének jelenlegi standard gyakorlata az elmúlt évtizedben fejlődött. Egy 2005-ös őrszem vizsgálatban Sandler és munkatársai kimutatták, hogy a bevacizumab platina dublett kemoterápiához (karboplatin/paclitaxel), majd fenntartó bevacizumab hozzáadása túlélési előnyt jelent az önmagában végzett platina dublett kemoterápiához képest (12,1 hónap vs. 10). mos) IV. stádiumú nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél. Ezt követően a IV. stádiumú NSCLC-ben valaha végzett legnagyobb III. fázisú vizsgálat több mint 1700 IV. stádiumú tüdőrákos beteget randomizált ciszplatin/pemetrexed vagy ciszplatin/gemcitabin kezelésre. Ez a vizsgálat volt az első, amely feltárta a kemoterápia és a szövettan közötti kölcsönhatást, bemutatva a túlélési előnyt a ciszplatinnal/pemetrexeddel kezelt nem laphámsejtes betegek alcsoportjában a ciszplatinnal/gemcitabinnal kezeltekhez képest (11,0 vs 10 hónap, p<). 0,05. Erre építve egy közelmúltban végzett vizsgálat, amely a fenntartó pemetrexedet (a kezelés folytatása a platina-dublett terápia négy ciklusa után) értékelte nem laphámsejtes tüdőrákban, jelentős túlélési előnyt mutatott be a fenntartó pemetrexedet kapó betegeknél a placebóval szemben négy ciszplatin/pemetrexed ciklus után. 13,9 hónap vs. 11,0 hónap, p<0,05). E vizsgálatok alapján a ciszplatin vagy karboplatin pemetrexeddel, majd fenntartó, monoterápiás pemetrexeddel az egyik legelfogadottabb frontvonal kezeléssé vált a IV. stádiumú nem laphámsejtes, nem kissejtes karcinómában szenvedő betegeknél.

A közelmúltban szilárdabban megértették a tüdőrák növekedésében kritikus fontosságú jelátviteli útvonalakat, amelyek új, célzott terápiák kifejlesztéséhez vezetnek. A tüdőrákban az EGFR és az ALK útvonalak felfedezése és az ezen útvonalakat megcélzó gyógyszerek, az erlotinib és a crizotinib ezt követő kifejlesztése példátlan túlélési időt eredményezett a IV. stádiumú nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőrákban. Sajnos a betegek csak 25-30%-a hordozza ezeket a mutációkat, és a platina alapú kemoterápia továbbra is a kezelés sarokköve a IV. stádiumú betegségben szenvedő betegek 60-70%-ánál, azonosítható célpontok nélkül. Az eredmény javítása érdekében továbbra is nagy szükség van olyan új, hatékony szerek kifejlesztésére, amelyeket a platinaterápiával kombinálni lehet, és amelyek kedvező toxicitási profillal rendelkeznek ésszerű költségek mellett.

Metformin:

A metformint, a nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére használt orális biguanid hatóanyagot ma már több mint 120 millió embernek írják fel világszerte. Glükózcsökkentő hatása a máj glükoneogenezisének gátlásából és a perifériás szövetek fokozott inzulinérzékenységéből adódik. A metformin korlátozott mellékhatásokkal jár, alacsony vagy egyáltalán nincs hipoglikémia kockázata egészséges, nem cukorbeteg kontrollokban. Antidiabetikus tulajdonságai mellett a metformin kemopreventív és terápiás hatást is kifejtett mind a prosztata-, mind az emlőrákban. Jiralersprong és munkatársai arról számoltak be, hogy a metformint kapó, emlőrákos cukorbetegek 24%-os teljes kóros válaszarányt mutattak a neoadjuváns kemoterápiára, szemben a nem-metformin csoportban csak 8%-kal. A közelmúltban Joshua és munkatársai a tumor Ki-67 arányának csökkenését, valamint az éhomi glükóz, az inzulin növekedési faktor 1 és a BMI (testtömegindex) jelentős csökkenését jelentették azoknál a prosztatarákos betegeknél, akik neoadjuváns metformint kaptak a radikális prosztatektómia előtt. A kiterjedt epidemiológiai vizsgálatok következetesen azt mutatták, hogy a metformint szedő cukorbetegeknél lényegesen alacsonyabb a rák előfordulásának és halálozásának incidenciája, mint azoknál, akik más terápiát kaptak. Legutóbb egy petefészekrákos betegek retrospektív vizsgálata azt találta, hogy az 5 éves betegség-specifikus túlélés szignifikánsan jobb volt azoknál a cukorbetegeknél, akik metformint szedtek, mint azoknál, akik nem szedtek (67% vs 47%; P = 0,007). Ezekre a fontos megfigyelési vizsgálatokra alapozva jelenleg számos, folyamatban lévő prospektív vizsgálat folyik, amelyek a metformint értékelik korai és késői stádiumú emlőrákban és prosztatarákban szenvedő, nem cukorbeteg betegeknél.

A metforminnak a tüdőrák megelőzésében és terápiás szereként betöltött szerepét kezdik felmérni. Egy közelmúltbeli tajvani epidemiológiai tanulmány kimutatta, hogy a tüdőrák kockázata 39-45%-kal csökkent azoknál a cukorbetegeknél, akiket cukorbetegség elleni gyógyszerekkel, köztük metforminnal kezelnek, szemben azokkal, akik nem szedték ezeket a szereket. Ezek a vizsgálatok olyan preklinikai és klinikai megfigyelési kísérleteket indítottak el, amelyek tovább erősítik a metformin daganatellenes szerként való potenciálját. Egy közelmúltban végzett in vitro vizsgálatban Ashinuma et al. sikerült kimutatni a gátolt klonogenitást, sejtnövekedést és proliferációt négy különböző humán tüdőrák sejtvonalban, amelyek változó koncentrációjú metforminnak voltak kitéve. Ezek és más preklinikai adatok in vivo kísérleteket indítottak egereken. Memmott és munkatársai kimutatták, hogy 1 vagy 5 mg/ml metformin orális adagolása 38%-kal, illetve 53%-kal csökkentette a tüdődaganat-terhelést azoknál az A/J egereknél, amelyekbe 4-(metil-nitrozamino)-1-(3-piridil)-1-et injektáltak. byutanone (NNK). Fontos, hogy a metformin egyensúlyi állapota hasonló volt a metformint használó cukorbetegeknél elértekhez, ami arra utal, hogy a tüdőrák kezelése és megelőzése elérhető standard orális adagolással. Végül két emberen végzett megfigyeléses vizsgálat megerősítette a metformin potenciális szerepét a tüdőrák terápiás szereként. Az elsőben Mezzone et al. kimutatták, hogy a korábban metforminnal vagy tiazolidindionokkal kezelt tüdőrákos cukorbetegeknél ritkábban fordult elő metasztatikus betegség a diagnózis idején, és csökkent a halálozás kockázata azokhoz képest, akik nem részesültek ugyanabban a kezelésben. A közelmúltban egy retrospektív tanulmányt Tan és munkatársai végeztek. értékelte az első vonalbeli kemoterápiával kezelt és különféle cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszereket kapó, NSCLC-s cukorbetegek három csoportjának eredményeit. Ebben a vizsgálatban a metforminnal kemoterápiával kezelt betegek jobb eredményeket értek el, mint az inzulinnal vagy a metformintól eltérő gyógyszerekkel kezelt betegeknél (OS, 20 hónap vs. 13,1 hónap vs. 13,0 hónap, p=0,007). Ennek a szernek a figyelemre méltó aktivitása mind a preklinikai, mind a klinikai tüdőrák modellekben, valamint alacsony toxicitása és tolerálhatósága nem cukorbeteg betegeknél további prospektív tanulmányokat tesz szükségessé a platina alapú kemoterápia terápiás hatékonyságának értékelésére NSCLC-ben.

A metformin biológiai hatásai:

A metformin rosszindulatú sejtekre gyakorolt ​​biológiai hatásának kialakulóban lévő megértése magyarázatot adhat a fent említett preklinikai és klinikai megfigyelésekre, és megszilárdíthatja a további klinikai feltárások alapját. A preklinikai modellek sokféle mechanizmust sugallnak, beleértve a sejtnövekedésben szerepet játszó "energia-érzékelő" útvonalak gátlását, az IGF1-inzulin tengely interferenciáját és a VEGF blokkolását. A metforminról úgy gondolják, hogy aktiválja az AMP-aktivált protein-kinázt (AMPK), amely a sejtek energiaszintjének fő érzékelője, és egy kulcsfontosságú enzim, amely korlátozza a sejtnövekedést a celluláris stressz idején. Aktiválása után ez az enzim korlátozza az anabolikus folyamatokat, például a fehérje-, koleszterin- és zsírsavszintézist, és gátolja az mTOR-t, a szabályozatlan növekedésért felelős protein-kinázt. Az MTOR szabályozása számos daganatban, beleértve az NSCLC-t is, indokolja ennek az útnak a metforminnal történő kihasználását. Másodszor, a metformin visszafordítja a hiperinzulinémiát, ami az inzulinszerű növekedési faktorok (IGF) csökkenéséhez vezet. Ezek a tényezők a rosszindulatú és nem rosszindulatú tumorogenezishez kapcsolódnak a PI3K/Akt útvonal rendellenes aktiválása révén, amely egy jól ismert útvonal, amely hozzájárul a daganatképződéshez. Végül, az oxidatív foszforilációról az aerob glikolízisre történő metabolikus átprogramozás, amelyet Warburg-effektusként ismernek, a rákos sejtek jellemzője, amely vitathatatlan előnyt jelent a daganat növekedésében. E glikolitikus eltolódás ellenére néhány rosszindulatú sejt megtartja a képességét, hogy folytassa az oxidatív foszforilációt az energiatermeléshez, ami fokozhatja a rosszindulatú potenciált. Az in vivo modellek azt mutatják, hogy a metformin gátolja a mitokondriális I-es komplexet, ezáltal elnyomja az oxidatív foszforilációt, ami arra kényszerítheti a sejteket, hogy részt vegyenek olyan túlélési folyamatokban, mint az autofágia, ami végső sejthalálhoz vezet. Összefoglalva, a metformin gátolja a tumorsejtek növekedését az MTOR és az inzulin útvonalak AMP-kináz aktiválásával történő megzavarásával, új módszert jelent a tüdőrák kezelésében.