Metformine- en koolhydraatbeperking met op platina gebaseerde chemotherapie bij stadium IIIB/IV niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (NS-NSCLC) (METRO)

Longkanker is de belangrijkste oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfte bij zowel mannen als vrouwen. Alleen al in de VS vonden in 2012 naar schatting 160.340 longkankergerelateerde sterfgevallen plaats, goed voor ongeveer 28% van alle kankergerelateerde sterfgevallen. Ongeveer 85% van de longkanker wordt geclassificeerd als niet-kleincellige longkanker (NSCLC), waarbij ongeveer tweederde van deze patiënten zich presenteert met gevorderde ziekte. Histologisch kan NSCLC worden onderverdeeld in adenocarcinoom, plaveiselcelkanker, grootcellige en niet-kleincellige longkanker die niet verder kunnen worden geclassificeerd. Die tumoren die niet plaveiselcel zijn (adenocarcinoom, grootcellig, niet geclassificeerd) worden gezamenlijk niet-plaveiselcel, niet-kleincellige longkanker (NS-NSCLC) genoemd en vertegenwoordigen ongeveer 75% van alle gevallen van niet-kleincellige kanker.

De meest geaccepteerde behandeling vooraf voor patiënten met NSCLC in een gevorderd stadium is chemotherapie op basis van platina. De huidige standaardpraktijk voor de behandeling van stadium IV niet-plaveiselcel NSCLC-patiënten met cytotoxische chemotherapie is de afgelopen tien jaar geëvolueerd. In een onderzoek in 2005 toonden Sandler en collega's aan dat de toevoeging van bevacizumab aan platina-doublet-chemotherapie (carboplatine/paclitaxel) gevolgd door onderhoudsbevacizumab een overlevingsvoordeel opleverde in vergelijking met platina-doublet-chemotherapie alleen (12,1 mnd vs. 10. mos) bij patiënten met stadium IV niet-plaveiselcel, niet-kleincellige longkanker. Hierna werden in de grootste fase III-studie ooit uitgevoerd bij stadium IV NSCLC meer dan 1700 patiënten met stadium IV longkanker gerandomiseerd naar cisplatine/pemetrexed of cisplatine/gemcitabine. Deze studie was de eerste die een interactie aan het licht bracht tussen chemotherapie en histologie, wat een overlevingsvoordeel aantoonde voor de subgroep van patiënten met niet-plaveiselcellen die werden behandeld met cisplatine/pemetrexed in vergelijking met degenen die werden behandeld met cisplatine/gemcitabine (11,0 vs. 10 mos, p< 0,05. Hierop voortbouwend, toonde een recent onderzoek ter evaluatie van pemetrexed-onderhoud (voortzetting van de behandeling na de vier cycli van platina-doublettherapie) bij niet-plaveiselcellongkanker een significant overlevingsvoordeel aan voor patiënten die pemetrexed-onderhoud kregen vs. placebo na vier cycli van cisplatine/pemetrexed ( 13,9 mnd versus 11,0 mnd, p<0,05). Op basis van deze studies is een regime van cisplatine of carboplatine met pemetrexed gevolgd door pemetrexed als monotherapie een van de meest geaccepteerde eerstelijnsbehandelingen geworden voor patiënten met stadium IV niet-plaveiselcelcarcinoom, niet-kleincellig carcinoom.

Onlangs is er een beter begrip van de relevante signaalroutes die cruciaal zijn voor de groei van longkanker, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe, gerichte therapieën. De ontdekking van de EGFR- en ALK-routes bij longkanker en de daaropvolgende ontwikkeling van geneesmiddelen die zich op deze routes richten, respectievelijk erlotinib en crizotinib, heeft ongekende overlevingstijden opgeleverd bij stadium IV niet-plaveiselcel, niet-kleincellige longkanker. Helaas herbergt slechts 25 tot 30% van de patiënten deze mutaties, en op platina gebaseerde chemotherapie blijft de hoeksteen van de behandeling voor de 60-70% van de patiënten met stadium IV-ziekte zonder identificeerbare doelen. Bij pogingen om de uitkomst te verbeteren, blijft er een grote behoefte bestaan ​​om nieuwe, effectieve middelen te ontwikkelen die gecombineerd kunnen worden met platinatherapie die een gunstig toxiciteitsprofiel hebben tegen redelijke kosten.

Metformine:

Metformine, een oraal biguanidemiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus, wordt nu wereldwijd aan meer dan 120 miljoen mensen voorgeschreven. De glucoseverlagende effecten zijn het gevolg van zowel remming van de gluconeogenese in de lever als een verhoogde insulinegevoeligheid in perifeer weefsel. Metformine heeft beperkte bijwerkingen met weinig of geen risico op hypoglykemie bij gezonde, niet-diabetische controles. Naast zijn antidiabetische eigenschappen heeft metformine zowel chemopreventieve als therapeutische effecten aangetoond bij zowel prostaat- als borstkanker. Jiralersprong et al rapporteerden dat diabetespatiënten met borstkanker die metformine kregen een volledige pathologische respons van 24% hadden op neoadjuvante chemotherapie vergeleken met slechts 8% van degenen in de niet-metforminegroep. Meer recent rapporteerden Joshua et al. een verlaagde tumor Ki-67-snelheid, evenals significante verlagingen van nuchtere glucose, insulinegroeifactor 1 en BMI (body mass index) bij prostaatkankerpatiënten die neoadjuvante metformine kregen voorafgaand aan radicale prostatectomie. Grote epidemiologische onderzoeken hebben consistent een aanzienlijk lagere incidentie van het optreden van kanker en overlijden aangetoond bij diabetespatiënten die metformine gebruikten in vergelijking met degenen die andere therapieën kregen. Onlangs bleek uit een retrospectieve studie van patiënten met eierstokkanker dat de 5-jaars ziektespecifieke overleving significant beter was voor diabetespatiënten die metformine gebruikten dan voor degenen die dat niet deden (67% versus 47%; p = 0,007). Op basis van deze belangrijke observationele studies zijn er momenteel verschillende lopende prospectieve studies die metformine evalueren bij niet-diabetische patiënten met zowel borstkanker in een vroeg stadium als in een laat stadium respectievelijk prostaatkanker.

De rol van metformine als preventief en therapeutisch middel bij longkanker begint te worden beoordeeld. Een recent epidemiologisch onderzoek uit Taiwan toonde een 39-45% lager risico op longkanker aan bij diabetespatiënten die werden behandeld met antidiabetica, waaronder metformine, in vergelijking met degenen die deze middelen niet gebruikten. Deze onderzoeken hebben geleid tot preklinische en klinische observationele onderzoeken die het potentieel van metformine als antineoplastisch middel verder ondersteunen. In een recent in vitro onderzoek hebben Ashinuma et al. was in staat om geremde klonogeniciteit, celgroei en proliferatie aan te tonen in vier verschillende menselijke longkankercellijnen die waren blootgesteld aan variabele concentraties metformine. Deze en andere preklinische gegevens hebben aanleiding gegeven tot in vivo experimenten bij muizen. Memmott en collega's toonden aan dat orale toediening van 1 of 5 mg/ml metformine de longtumorbelasting met respectievelijk 38% en 53% verminderde bij A/J-muizen die waren geïnjecteerd met tabakscarcinogeen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1 byutanon (NNK). Belangrijk is dat de steady-state-spiegels van metformine vergelijkbaar waren met de niveaus die werden bereikt bij diabetespatiënten die metformine gebruikten, wat suggereert dat de behandeling en preventie van longkanker kan worden bereikt met standaard orale dosering. Ten slotte hebben twee observationele onderzoeken bij mensen de potentiële rol van metformine als therapeutisch middel bij longkanker versterkt. In de eerste, Mezzone et al. toonde aan dat diabetespatiënten met longkanker die eerder waren behandeld met metformine of thiazolidinedionen een lagere incidentie hadden van gemetastaseerde ziekte op het moment van diagnose en een verminderd risico op overlijden in vergelijking met degenen die niet dezelfde behandeling kregen. Meer recentelijk heeft een retrospectieve studie uitgevoerd door Tan et al. evalueerde de uitkomsten van drie groepen diabetespatiënten met NSCLC die werden behandeld met eerstelijns chemotherapie en verschillende diabetesgeneesmiddelen kregen. In deze studie hadden patiënten die werden behandeld met chemotherapie met metformine betere resultaten dan patiënten die werden behandeld met chemotherapie met insuline of met andere geneesmiddelen dan metformine (OS, respectievelijk 20 maanden versus 13,1 maanden versus 13,0 maanden, p=0,007). De opmerkelijke activiteit van dit middel in zowel preklinische als klinische longkankermodellen, evenals de lage toxiciteit en verdraagbaarheid ervan bij niet-diabetische patiënten rechtvaardigt verdere prospectieve studies die de therapeutische werkzaamheid met op platina gebaseerde chemotherapie bij NSCLC evalueren.

Metformine's biologische effecten:

Een ontluikend begrip van het biologische effect van metformine op kwaadaardige cellen kan een verklaring bieden voor de bovengenoemde preklinische en klinische waarnemingen en verstevigt de basis voor verder klinisch onderzoek. Preklinische modellen suggereren een verscheidenheid aan mechanismen, waaronder remming van "energiegevoelige" routes die betrokken zijn bij cellulaire groei, interferentie met de IGF1-insuline-as en blokkade van VEGF. Van metformine wordt aangenomen dat het AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) activeert, een belangrijke sensor van cellulaire energieniveaus en een sleutelenzym dat cellulaire groei beperkt in tijden van cellulaire stress. Eenmaal geactiveerd, beperkt dit enzym anabole processen zoals eiwit-, cholesterol- en vetzuursynthese en remt het mTOR, een eiwitkinase dat verantwoordelijk is voor ontregelde groei. MTOR wordt opgereguleerd in een verscheidenheid aan tumoren, waaronder NSCLC, wat een reden is om deze route met metformine te benutten. Ten tweede keert metformine hyperinsulinemie om, wat leidt tot neerwaartse regulatie van insulineachtige groeifactoren (IGF's). Deze factoren zijn geassocieerd met kwaadaardige en niet-kwaadaardige tumorogenese via hun afwijkende activering van de PI3K/Akt-route, een bekende route die bijdraagt ​​aan het ontstaan ​​van tumoren. Ten slotte is de metabolische herprogrammering van oxidatieve fosforylering naar aerobe glycolyse, bekend als het Warburg-effect, een kenmerk van kankercellen dat een onbetwist voordeel vormt bij de groei van tumoren. Ondanks deze glycolytische verschuiving behouden sommige kwaadaardige cellen het vermogen om door te gaan met oxidatieve fosforylering voor energieproductie, wat het kwaadaardige potentieel kan versterken. In vivo-modellen geven aan dat metformine mitochondriaal complex I remt, waardoor oxidatieve fosforylering wordt onderdrukt, wat cellen kan dwingen om deel te nemen aan overlevingsprocessen zoals autofagie, wat leidt tot uiteindelijke celdood. Samengevat, de remming van de tumorcelgroei door metformine door zowel de MTOR- als de insulineroutes te verstoren door AMP-kinase-activering vertegenwoordigt een nieuwe manier om longkanker te behandelen.