一项在非小细胞肺癌患者中评估 Foretinib 的研究

纳入标准：

• 签署并注明日期的知情同意书，由独立伦理委员会 (IEC) 或机构审查委员会 (IRB) 批准，在执行任何特定于研究的程序或评估之前获得。 受试者必须能够理解并遵守协议要求和说明。
• >=18 岁的男性和女性（在获得同意时）。
• 组织学或细胞学记录的 IV 期 NSCLC，先前的组织病理学报告显示以下情况之一： )来源于福尔马林固定石蜡包埋的人非小细胞肺癌肿瘤组织；孤儿受体酪氨酸激酶 (ROS1) 染色体重排，通过免疫组织化学 (IHC) 的 ROS1 蛋白异位表达和/或通过荧光原位杂交 (FISH) 确定的 ROS1 重排检测确定；在队列 3 中，具有替代分子概况的受试者（例如，非受体酪氨酸激酶 [NRTK]、神经胶质细胞系衍生神经营养因子 (GDNF) 家族成员的酪氨酸激酶受体 [RET] 等）可以作为如果新出现的数据表明他们可能对治疗有反应，则该队列的子集。 如果之前进行过遗传分析，则需要一份完整的突变概况的副本。
• 肿瘤活检：对于队列 1 和队列 2，需要在厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或其他 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 进展后和开始本研究之前的新鲜肿瘤样本；此外，还需要获得 EGFR-TKI 前的存档样本（如果有）。 对于队列 3，未使用过克唑替尼/ROS1 抑制剂的受试者将需要提供显示 ROS1 阳性突变和存档组织（如果有）的基因报告副本；具有 ROS1 融合且在克唑替尼/ROS1 抑制剂上取得进展的受试者将需要提供显示 ROS1 阳性突变的基因报告副本和新鲜活检。
• 受试者必须满足以下条件之一：队列 1 (EGFRm)：在首次给予福瑞替尼之前 30 天内，在之前的厄洛替尼/吉非替尼/阿法替尼治疗上获得 >=4 个月的临床获益后，有记录的进展（根据 RECIST 1.1 标准） ;队列 2 (EGFR/WT)：在首次给予 foretinib 前 30 天内，先前 EGFR-TKI 治疗的临床获益 >=2 个月后，已记录进展（基于 RECIST 1.1 标准），或；队列 3：对于 ROS1 子集，记录的进展（基于 RECIST 1.1 标准）对先前的克唑替尼/ROS1 抑制剂治疗不耐受或对克唑替尼/ROS1 抑制剂是天真的。 注意：如果克唑替尼/ROS1 抑制剂对他们不可用并且参与该试验是他们进行靶向 ROS1 治疗的唯一选择，则克唑替尼/ROS1 抑制剂初治受试者将有资格参加该研究。 对于其他生物标志物驱动的子集，将向 IRB(s)/IEC(s) 提供进入要求的书面文件。
• 在队列 1 或队列 2 的当前研究中之前，只有一个先前的 EGFR-TKI 治疗线。在 EGFRm 受试者的第一线设置和第二线或维持设置中，单药 EGFR-TKI 治疗将发生进展对于 EGFRm 或 EGFR/WT 受试者。
• 可测量的疾病，即根据 RECIST v1.1 提出至少一个可测量的病变。
• 受试者在过去 3 个月内不得参加除单药 EGFR-TKI 或克唑替尼/ROS1 抑制剂以外的其他临床试验，并且在进展期间不得接受任何类型的干预治疗（化疗、免疫治疗等）之前的 TKI 和本试验的注册。 在将队列 3 子集添加到本研究时，可能会添加有关先前治疗的其他要求。 注意：根据研究者的判断，受试者可以继续使用他们在这 30 天期间取得进展的先前 TKI 治疗，但必须停止先前的 TKI 以允许在本研究中首次给予 foretinib 之前有 5 个药物半衰期。
• 自任何姑息性放疗以来必须至少过去 14 天，并且受试者必须在入组前从任何治疗相关的毒性中恢复过来。
• 从最后一次手术到第一次给药之前已经过去至少 14 天并且伤口已经愈合。 如果受试者进行过开胸探查术，他们必须在开始前从手术中恢复过来。
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0 或 1。
• 任何正在进行的潜在可逆治疗相关毒性必须是（美国国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准 4.03 版（NCI-CTCAE v4.03）
• 协议中定义的足够的基线器官功能。 注意：筛选期间获得的实验室结果应用于确定资格标准。 在实验室结果超出允许范围的情况下，研究人员可以选择重新测试受试者，随后的范围内筛选结果可用于确认资格。
• 有生育能力的女性必须在首次接受研究治疗后 7 天内进行血清妊娠试验阴性，并同意在研究期间和最后一次研究治疗后 21 天内按照方案中的定义使用有效避孕措施。
• 有育龄女性伴侣的男性必须事先进行过输精管结扎术或同意按照方案中的描述使用有效的避孕措施，至少在研究的第一剂给药前至少 14 天至研究治疗的最后一剂给药后 21 天允许清除任何改变的精子。
• 由于可能抑制代谢雌激素和孕激素的细胞色素 P450 酶，因此受试者必须在参加研究之前停止激素替代疗法。
• 可替宁水平在测定的定量限度内。 厄洛替尼联合队列中的受试者必须在进入研究之前停止吸烟，并且在过去 6 个月内不得使用任何含尼古丁的产品，包括尼古丁贴片或口香糖。
• 能够吞咽并保留口服研究治疗药物。
• 法国受试者：在法国，只有隶属于社会保障类别或受益人的受试者才有资格纳入本研究。

排除标准：

• 哺乳期女性。
• 在过去 3 年内除研究中的疾病外的活动性恶性肿瘤，除了充分治疗的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
• 未经治疗的脑或脑膜转移的受试者不符合条件（不需要计算机断层扫描 [CT] 扫描来排除这种情况，除非临床怀疑中枢神经系统 [CNS] 疾病）。 具有稳定脑转移的治疗和放射学或临床证据（通过至少间隔 4 周的 2 次扫描确认），并且脑损伤中没有空洞或出血证据的受试者是合格的，前提是他们没有症状并且不需要皮质类固醇。
• 任何严重和/或不稳定的预先存在的医学、精神障碍或其他可能干扰受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况，研究者或 GSK 医疗监督员认为。
• 在用 foretinib 或 erlotinib 治疗期间当前使用禁用药物或需要任何这些药物。
• 对与福瑞替尼或厄洛替尼或赋形剂化学相关的药物有已知的立即或延迟超敏反应或异质性，研究者或 GSK 医疗监督员认为这些药物禁忌他们的参与。
• 存在活动性胃肠道疾病（包括胃肠道 [GI] 出血或溃疡）或其他可能影响 GI 吸收的病症（例如吸收不良综合征）、胆道疾病史或出现无法控制的呕吐。
• 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或失代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病或心脏病）。
• 胸部中央病变或邻近主要血管的病变有明显空洞的受试者不符合资格。 在进入研究后 3 个月内任何部位出现明显出血（>30 毫升 [mL] 出血/发作）的受试者不符合资格。 允许在进入研究前 4 周内没有临床相关的咯血（>5 mL 新鲜血液）。 允许痰中只有血斑的受试者。 有关这些标准的任何问题都应在注册前直接向 GSK 医疗监察员提出。
• 更正后的 QT 间期 (QTc) >=470 毫秒 (msecs)。 其他有临床意义的心电图异常，包括二度（II 型）或三度房室 (AV) 传导阻滞。
• 在过去 6 个月内有肺栓塞 (PE) 或深静脉血栓形成（例如，小腿静脉血栓形成）的病史，除了最近接受过治疗性抗凝剂治疗至少 6 周的深静脉血栓形成 (DVT) 的受试者。 如果医学上合适且治疗可用，研究者应考虑将这些受试者转换为低分子量 (LMW) 肝素。
• 在过去 6 个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术或旁路移植术的病史。
• 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭。 经历过未经治疗和/或不受控制的心血管疾病和/或有症状性心功能障碍（不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、前一年内心肌梗死或需要药物治疗的心室性心律失常、2 度或 3 度房室传导缺陷病史）的受试者。 具有显着心脏病史（即使得到控制）或既往阿霉素暴露的受试者需要左心室射血分数 (LVEF) >=50%。
• 静息血压 (BP) 持续高于收缩压 >140 毫米汞柱 (mmHg) 和/或舒张压 >90 毫米汞柱（存在或不存在稳定剂量的抗高血压药物）或高血压控制不佳、不稳定高血压病史的受试者或抗高血压药物的依从性差。
• 法国受试者：法国受试者在过去 30 天内参加过任何使用研究性研究治疗的研究。
• 在研究治疗药物首次给药前 7 天食用塞维利亚橙子、葡萄柚或葡萄柚汁和柚子。