Исследование по оценке форетиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Подписанное и датированное информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (IEC) или Институциональным наблюдательным советом (IRB), полученное до выполнения каких-либо процедур или оценок, связанных с исследованием. Субъект должен быть в состоянии понять и соблюдать требования протокола и инструкции.
• Мужчины и женщины старше 18 лет (на момент получения согласия).
• Гистологически или цитологически подтвержденная стадия IV НМРЛ с предшествующими гистопатологическими отчетами, показывающими одно из следующего: Доказательство положительной мутации, активирующей рецептор эпидермального фактора роста (EGFRm), или генов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)/дикого типа (WT) в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). ) полученный из фиксированной формалином и залитой парафином опухолевой ткани немелкоклеточного рака легкого человека; Хромосомные перестройки тирозинкиназы рецептора-сироты (ROS1), определяемые по эктопической экспрессии белка ROS1 с помощью иммуногистохимии (IHC), и/или обнаружение перестроек ROS1 по определению с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH); В когорте 3 субъекты с альтернативными молекулярными профилями (например, нерецепторные тирозинкиназы [NRTK], тирозинкиназные рецепторы для членов семейства нейротрофических факторов глиальной клеточной линии (GDNF) [RET] и т. д.) могут быть зачислены в качестве подмножества этой когорты, если новые данные предполагают, что они, вероятно, ответят на терапию. Если генетические анализы проводились ранее, запрашивается копия полного профиля мутаций.
• Биопсия опухоли: для когорты 1 и когорты 2 требуется свежий образец опухоли после прогрессирования на эрлотинибе, гефитинибе, афатинибе или других ингибиторах тирозинкиназы EGFR (TKI) и до начала этого исследования; кроме того, требуются архивные образцы, полученные до EGFR-TKI (при наличии). Для когорты 3 субъекты, ранее не применявшие кризотиниб/ингибитор ROS1, должны будут предоставить копию генетического отчета, показывающего положительную мутацию ROS1, и архивную ткань, если таковая имеется; субъекты со слиянием ROS1, у которых прогрессировало лечение кризотинибом/ингибитором ROS1, должны будут предоставить копию генетического отчета, показывающего положительную мутацию ROS1, и свежую биопсию.
• Субъекты должны соответствовать одному из следующих критериев: Когорта 1 (EGFRm): имеет задокументированное прогрессирование (на основе критериев RECIST 1.1) после >=4 месяцев клинической пользы от предшествующей терапии эрлотинибом/гефитинибом/афатинибом в течение 30 дней до первой дозы форетиниба. ; Когорта 2 (EGFR/WT): Задокументировано прогрессирование (на основе критериев RECIST 1.1) после >=2 месяцев клинической пользы от предшествующей терапии EGFR-TKI в течение 30 дней до первой дозы форетиниба, или; Когорта 3: Для подмножества ROS1 документированное прогрессирование (на основе критериев RECIST 1.1) при предшествующей терапии кризотинибом/ингибитором ROS1 или непереносимость или отсутствие кризотиниба/ингибитора ROS1. Примечание. Субъекты, ранее не применявшие кризотиниб/ингибитор ROS1, будут допущены к участию в исследовании, если кризотиниб/ингибитор ROS1 недоступен для них, и участие в этом исследовании является их единственным вариантом таргетного лечения ROS1. Для дополнительных подмножеств, основанных на биомаркерах, письменная документация о вступительных требованиях будет предоставлена ​​IRB/IEC(ам).
• Только одна предыдущая линия терапии EGFR-TKI непосредственно перед включением в текущее исследование для когорт 1 или 2. Прогрессирование будет происходить при лечении одним препаратом EGFR-TKI в условиях 1-й линии для субъектов EGFRm и во 2-й линии или в условиях поддерживающей терапии. для субъектов EGFRm или EGFR/WT.
• Поддающееся измерению заболевание, то есть наличие по крайней мере одного измеримого поражения в соответствии с RECIST v1.1.
• Субъекты не должны были участвовать в других клинических испытаниях, кроме как с одним агентом EGFR-TKI или кризотинибом/ингибитором ROS1, в течение последних 3 месяцев и не могли получать какую-либо промежуточную терапию любого рода (химиотерапию, иммунотерапию и т. д.) между временем прогрессирования о предыдущем TKI и регистрации в этом испытании. Дополнительные требования в отношении предшествующей терапии могут быть добавлены для подмножеств когорты 3 по мере их добавления в это исследование. Примечание. Субъекты могут продолжать лечение предшествующим ИТК, на котором у них наблюдалось прогрессирование в течение этого 30-дневного периода, по усмотрению исследователя, но они должны прекратить предыдущий ИТК, чтобы обеспечить 5 периодов полувыведения препарата до первой дозы форетиниба в этом исследовании.
• С момента любой паллиативной лучевой терапии должно пройти не менее 14 дней, а субъекты должны выздороветь от любой токсичности, связанной с лечением, до включения в исследование.
• С момента последней операции до введения первой дозы прошло не менее 14 дней, и произошло заживление раны. Если субъекту была проведена диагностическая торакотомия, он должен оправиться от процедуры до ее начала.
• Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Любая продолжающаяся потенциально обратимая токсичность, связанная с лечением, должна быть (Национальный институт рака - Общие критерии терминологии для нежелательных явлений, версия 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)).
• Адекватная исходная функция органов, как определено в протоколе. Примечание. Лабораторные результаты, полученные во время скрининга, следует использовать для определения критериев приемлемости. В ситуациях, когда лабораторные результаты выходят за пределы допустимого диапазона, исследователь может выбрать повторное тестирование субъекта, а последующий результат скрининга в пределах диапазона может быть использован для подтверждения приемлемости.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата и согласиться использовать эффективные методы контрацепции, как определено в протоколе, во время исследования и в течение 21 дня после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны были либо пройти вазэктомию в анамнезе, либо согласиться на использование эффективной контрацепции, как описано в протоколе, в течение как минимум 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата и до 21 дня после приема последней дозы исследуемого препарата. для очистки от любых измененных сперматозоидов.
• Субъекты должны прекратить заместительную гормональную терапию до включения в исследование из-за возможности ингибирования ферментов цитохрома Р450, которые метаболизируют эстрогены и прогестины.
• Уровень котинина в пределах количественного определения анализа. Субъекты в когортах комбинаций эрлотиниба должны были бросить курить до включения в исследование и не должны были использовать какие-либо никотинсодержащие продукты, включая никотиновые пластыри или жевательную резинку, в течение последних 6 месяцев.
• Способен проглотить и сохранить перорально введенное исследуемое лекарство.
• Французские субъекты: во Франции субъект будет иметь право на включение в это исследование только в том случае, если он либо связан с категорией социального обеспечения, либо является бенефициаром.

Критерий исключения:

• Кормящая самка.
• Активные злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченного рака шейки матки или базально- или плоскоклеточного рака кожи.
• Субъекты с нелеченными метастазами в мозг или мозговые оболочки не подходят (компьютерная томография [КТ] не требуется, чтобы исключить это, если нет клинического подозрения на заболевание центральной нервной системы [ЦНС]). Субъекты с пролеченными и рентгенологически или клиническими признаками стабильных метастазов в головной мозг (подтвержденные 2 сканированиями с интервалом не менее 4 недель), без признаков кавитации или кровоизлияния в поражении головного мозга имеют право на участие, при условии, что они бессимптомны и не требуют кортикостероидов.
• Любое серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования, по мнению исследователя или GSK Medical Monitor.
• Текущее использование запрещенных препаратов или потребность в любом из этих препаратов во время лечения форетинибом или эрлотинибом.
• Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к препаратам, химически связанным с форетинибом или эрлотинибом, или вспомогательными веществами, которые, по мнению исследователя или GSK Medical Monitor, противопоказывают их участие.
• Наличие активного желудочно-кишечного заболевания (включая желудочно-кишечное кровотечение или изъязвление) или другое состояние, которое может повлиять на всасывание в желудочно-кишечном тракте (например, синдром мальабсорбции), заболевание желчевыводящих путей в анамнезе или наличие неконтролируемой рвоты.
• Признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания (например, нестабильное или некомпенсированное заболевание органов дыхания, печени, почек или сердца).
• Субъекты с заметной кавитацией в центральных торакальных поражениях или поражениях, примыкающих к крупным кровеносным сосудам, не подходят. Субъекты с явным кровотечением из любого места (> 30 миллилитров [мл] кровотечение / эпизод) в течение 3 месяцев после включения в исследование не имеют права. Клинически значимое кровохарканье (> 5 мл свежей крови) в течение 4 недель до включения в исследование не допускается. Допускаются субъекты только с пятнами крови в мокроте. Любые вопросы об этих критериях следует направлять в GSK Medical Monitor до регистрации.
• Корректированный интервал QT (QTc) >=470 миллисекунд (мсек). Другие клинически значимые отклонения ЭКГ, включая атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени (тип II) или 3-й степени.
• История легочной эмболии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (например, тромбоза вен голени) в течение последних 6 месяцев, за исключением пациентов с недавним тромбозом глубоких вен (ТГВ), которые лечились терапевтическими антикоагулянтами в течение не менее 6 недель. Если это приемлемо с медицинской точки зрения и доступно лечение, исследователь должен рассмотреть вопрос о переводе этих субъектов на низкомолекулярный (НМ) гепарин.
• История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования или шунтирования в течение последних 6 месяцев.
• Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Субъекты с нелеченными и/или неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или симптоматической сердечной дисфункцией (нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение предыдущего года или сердечные желудочковые аритмии, требующие медикаментозного лечения, наличие в анамнезе дефектов атриовентрикулярной проводимости 2-й или 3-й степени). Субъекты со значительным сердечным анамнезом (даже если он находится под контролем) или предшествующим воздействием доксорубицина должны иметь фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >=50%.
• Субъекты с артериальным давлением в покое (АД), постоянно превышающим систолическое > 140 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) и/или диастолическое > 90 мм рт. ст. (при наличии или отсутствии стабильной дозы антигипертензивных препаратов) или плохо контролируемая гипертензия, лабильная гипертензия в анамнезе или плохое соблюдение антигипертензивных препаратов.
• Субъекты из Франции: Субъект из Франции участвовал в любом исследовании с использованием исследуемого(ых) лечения(й) в течение предыдущих 30 дней.
• Употребление севильских апельсинов, грейпфрута или грейпфрутового сока и помело за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.