Egy tanulmány a foretinib értékelésére nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A Független Etikai Bizottság (IEC) vagy Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott aláírt és dátummal ellátott, tájékozott beleegyezés, amelyet bármely vizsgálatspecifikus eljárás vagy értékelés elvégzése előtt szereztek meg. Az alanynak képesnek kell lennie a protokollkövetelmények és utasítások megértésére és betartására.
• Férfiak és nők >=18 éves (a beleegyezés megszerzésének időpontjában).
• Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált IV. stádiumú NSCLC, korábbi kórszövettani jelentésekkel, amelyek a következők valamelyikét mutatják: Bizonyíték az epidermális növekedési faktor receptort aktiváló mutáció pozitív (EGFRm) vagy epidermális növekedési faktor receptor (EGFR)/vad típusú (WT) gének jelenlétére a dezoxiribonukleinsavban (DNS) ) formalinnal fixált paraffinba ágyazott humán nem-kissejtes tüdőrák daganatszövetből származik; Árva receptor tirozin kináz (ROS1) kromoszóma átrendeződése, amelyet a ROS1 fehérje ektopiás expressziójával határozunk meg immunhisztokémiai (IHC) és/vagy ROS1 átrendeződések kimutatásával, amint azt fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) határozzuk meg; A 3. kohorszba alternatív molekuláris profillal rendelkező alanyok (pl. nem-receptor tirozin kinázok [NRTK], tirozin kináz receptor a glia sejtvonalból származó neurotróf faktor (GDNF) család tagjai számára [RET] stb.) besorolhatók, mint e kohorsz részhalmazai, ha az újonnan feltárt adatok azt sugallják, hogy valószínűleg reagálnának a terápiára. Ha korábban genetikai elemzéseket végeztek, akkor a teljes mutációs profil másolatát kell kérni.
• Tumorbiopszia: Az 1. és 2. kohorsz esetében friss tumorminta szükséges az erlotinib, gefitinib, afatinib vagy más EGFR-tirozin kináz gátlók (TKI) kezelésében bekövetkezett progresszió után és a vizsgálat megkezdése előtt; ezenkívül szükség van az EGFR-TKI előtt szerzett archív mintákra (ha rendelkezésre állnak). A 3. kohorsz esetében a crizotinib/ROS1 inhibitor naiv alanyoknak be kell nyújtaniuk a ROS1 pozitív mutációt és az archív szövetet mutató genetikai jelentés másolatát, ha rendelkezésre áll; A crizotinib/ROS1 inhibitorral előrehaladott ROS1-fúzióban szenvedő alanyoknak be kell nyújtaniuk a ROS1 pozitív mutációt mutató genetikai jelentés másolatát és egy friss biopsziát.
• Az alanyoknak meg kell felelniük az alábbiak egyikének: 1. kohorsz (EGFRm): dokumentált progressziója van (a RECIST 1.1 kritériumok alapján) a korábbi erlotinib/gefitinib/afatinib terápia klinikai előnyeinek több mint 4 hónapja után, 30 nappal a foretinib első adagja előtt ; 2. kohorsz (EGFR/WT): dokumentált progressziója (RECIST 1.1 kritériumok alapján) a korábbi EGFR-TKI terápia klinikai haszonnal járó több mint 2 hónapja után a foretinib első adagját megelőző 30 napon belül, vagy; 3. kohorsz: A ROS1 alcsoport esetében dokumentált progresszió (RECIST 1.1 kritériumok alapján) a korábbi crizotinib/ROS1 gátló terápia mellett, vagy intolerancia volt arra, vagy naiv a crizotinib/ROS1 inhibitorra. Megjegyzés: A crizotinib/ROS1 inhibitorral korábban még nem részesült alanyok jogosultak a vizsgálatra, ha a crizotinib/ROS1 gátló nem áll rendelkezésre, és az ebben a vizsgálatban való részvétel az egyetlen lehetőségük a célzott ROS1 kezelésre. További biomarker-vezérelt részhalmazok esetében a belépési követelmények írásos dokumentációját átadják az IRB(ek)nek/IEC(ek)nek.
• Csak egy korábbi EGFR-TKI terápia közvetlenül a jelenlegi vizsgálatba való beiratkozást megelőzően az 1. vagy 2. kohorsz esetében. A progresszió az EGFRm alanyok első vonalbeli beállításában és a 2. vonalban vagy a fenntartó kezelésben is bekövetkezett. EGFRm vagy EGFR/WT alanyokhoz.
• Mérhető betegség, azaz legalább egy mérhető elváltozás minden RECIST v1.1-ben.
• Az alanyok nem vehettek részt más klinikai vizsgálatban, kivéve az EGFR-TKI-t vagy a crizotinib/ROS1-gátlót az elmúlt 3 hónapban, és nem részesülhettek semmilyen közbeeső terápiában (kemoterápia, immunterápia stb.) a progresszió időpontja között. a korábbi TKI-n és a próbafelvételen. A korábbi terápiára vonatkozó további követelmények a 3. kohorsz alcsoportokhoz adhatók hozzá, amint azokat hozzáadják ehhez a vizsgálathoz. Megjegyzés: Az alanyok a vizsgálatot végző személy döntése alapján folytathatják a kezelést a korábbi TKI-vel, amelyen előrehaladtak ebben a 30 napos periódusban, de a korábbi TKI-t fel kell szakítaniuk, hogy a vizsgálatban a foretinib első adagja előtt 5 felezési idő álljon rendelkezésre.
• Legalább 14 napnak el kell telnie a palliatív sugárkezelés óta, és a vizsgálati alanyoknak a kezeléssel összefüggő toxicitásból fel kell gyógyulniuk a felvétel előtt.
• Legalább 14 nap telt el az utolsó műtét óta az első adag beadása előtt, és a seb begyógyult. Ha az alanynak exploratív thoracotomiája volt, akkor az eljárás megkezdése előtt fel kell gyógyulnia.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0 vagy 1.
• Bármilyen folyamatban lévő, potenciálisan visszafordítható kezeléssel összefüggő toxicitást (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)) kell teljesíteni.
• Megfelelő alapvonali szervműködés a protokollban meghatározottak szerint. Megjegyzés: A szűrés során kapott laboratóriumi eredményeket kell használni a jogosultsági kritériumok meghatározásához. Azokban a helyzetekben, amikor a laboratóriumi eredmények a megengedett tartományon kívül esnek, a vizsgáló dönthet úgy, hogy megismétli az alany vizsgálatát, és az ezt követő tartományon belüli szűrési eredményt felhasználhatja a jogosultság megerősítésére.
• A fogamzóképes korú nőknek a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk, és bele kell állapodniuk a protokollban meghatározott hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 21 napig.
• A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfiaknak vagy előzőleg vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk a protokollban leírt hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába az első vizsgálati adag beadása előtt legalább 14 napig, a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 21 napig hogy lehetővé tegye a megváltozott spermiumok eltávolítását.
• Az alanyoknak a vizsgálatba való felvétel előtt abba kell hagyniuk a hormonpótló terápiát az ösztrogéneket és progesztineket metabolizáló citokróm P450 enzimek gátlásának lehetősége miatt.
• Kotininszint a vizsgálat mennyiségi határain belül. Az erlotinib kombinációs csoportokba tartozó alanyoknak a vizsgálatba való belépés előtt abba kell hagyniuk a dohányzást, és az elmúlt 6 hónapban nem használtak semmilyen nikotintartalmú terméket, beleértve a nikotin tapaszt vagy gumit.
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan alkalmazott vizsgálati kezelést.
• Francia alanyok: Franciaországban egy alany csak akkor vehet részt ebben a vizsgálatban, ha egy társadalombiztosítási kategóriába tartozik, vagy annak kedvezményezettje.

Kizárási kritériumok:

• Szoptató nőstény.
• A vizsgált betegségtől eltérő aktív rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt méhnyakrák vagy a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómái
• A kezeletlen agyi vagy meningeális metasztázisokkal rendelkező alanyok nem jogosultak (számítógépes tomográfiás [CT] vizsgálatok nem szükségesek ennek kizárásához, hacsak nincs központi idegrendszeri [CNS] betegség klinikai gyanúja). Azok az alanyok, akiknél a kezelt és radiológiai vagy klinikai bizonyítékok stabil agyi áttétekről (legalább 4 hetes időközzel végzett 2 vizsgálat igazolják), és nincs bizonyíték az agyi lézióban kavitációra vagy vérzésre, részt vehetnek, feltéve, hogy tünetmentesek és nem igényelnek kortikoszteroidokat.
• Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló vagy a GSK Medical Monitor véleménye szerint befolyásolhatja az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata, vagy e gyógyszerek bármelyikére vonatkozó követelmény a foretinib- vagy erlotinib-kezelés során.
• Ha ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága a foretinibhez vagy erlotinibhez kémiailag rokon gyógyszerekkel vagy olyan segédanyagokkal szemben, amelyek a vizsgáló vagy a GSK Medical Monitor véleménye szerint ellenjavallják a részvételüket.
• Aktív gyomor-bélrendszeri betegség (beleértve a gyomor-bélrendszeri [GI] vérzést vagy fekélyt) vagy egyéb olyan állapot, amely befolyásolhatja a gyomor-bél traktus felszívódását (pl. felszívódási zavar szindróma), epeúti betegség a kórtörténetben vagy ellenőrizetlen hányás.
• Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség (pl. instabil vagy kompenzálatlan légúti, máj-, vese- vagy szívbetegség) bizonyítéka.
• Azok az alanyok, akiknél a központi mellkasi lézióknál vagy egy nagyobb eret felfekvő lézióban észlelhető kavitáció, nem vehetők igénybe. Azok az alanyok, akiknél a vizsgálatba való belépéstől számított 3 hónapon belül bármely helyről nyíltan vérzik (>30 milliliter [ml] vérzés/epizód), nem vehetők igénybe. Klinikailag jelentős hemoptysis (>5 ml friss vér) a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül nem megengedett. A köpetben csak vérfoltokkal rendelkező személyek megengedettek. Bármilyen kérdése van ezekkel a kritériumokkal kapcsolatban, forduljon a GSK Medical Monitorhoz a regisztráció előtt.
• Javított QT intervallum (QTc) >=470 milliszekundum (msec). Egyéb klinikailag jelentős EKG-rendellenességek, beleértve a 2. fokú (II. típusú) vagy a 3. fokú atrioventrikuláris (AV) blokkot.
• Tüdőembólia (PE) vagy mélyvénás trombózis (pl. borjúvénás trombózis) a kórtörténetben az elmúlt 6 hónapban, kivéve a közelmúltban mélyvénás trombózisban (DVT) szenvedő alanyokat, akiket legalább 6 hétig terápiás véralvadásgátló szerekkel kezeltek. Ha orvosilag megfelelő és kezelés elérhető, a vizsgálónak fontolóra kell vennie ezeknek az alanyoknak az alacsony molekulatömegű (LMW) heparinra való átállítását.
• Szívinfarktus, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát is), coronaria angioplasztika, stentelés vagy bypass graft az elmúlt 6 hónapban.
• III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint. Kezeletlen és/vagy kontrollálatlan szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő alanyok és/vagy tünetekkel járó szívműködési zavarok (instabil angina, pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus az előző éven belül vagy gyógyszeres kezelést igénylő szívkamrai aritmiák, 2. vagy 3. fokú atrioventrikuláris vezetési rendellenesség a kórtörténetben). Azoknál az alanyoknál, akiknek jelentős kardiológiai anamnézisük van (még akkor is, ha kontrollált) vagy korábbi doxorubicin-expozíció, a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) értéke >=50%.
• Azok az alanyok, akiknek nyugalmi vérnyomása (BP) folyamatosan magasabb, mint a szisztolés > 140 higanymilliméter (Hgmm) és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm (stabil dózisú vérnyomáscsökkentő gyógyszer jelenlétében vagy hiányában), vagy rosszul kontrollált magas vérnyomás, labilis magas vérnyomás a kórtörténetben vagy alacsony vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel való megfelelés.
• Francia alanyok: A francia alany az elmúlt 30 nap során részt vett bármilyen vizsgálatban, amelyben vizsgálati vizsgálati kezelést alkalmaztak.
• Sevilla narancs, grapefruit vagy grapefruitlé és pomelók fogyasztása a vizsgálati kezelés(ek) első adagja előtt 7 nappal.