Uno studio per valutare Foretinib in soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato e datato, approvato dall'Independent Ethics Committee (IEC) o dall'Institutional Review Board (IRB), ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura o valutazione specifica dello studio. Il soggetto deve essere in grado di comprendere e rispettare i requisiti e le istruzioni del protocollo.
• Maschi e femmine >=18 anni di età (al momento in cui si ottiene il consenso).
• NSCLC in stadio IV documentato istologicamente o citologicamente, con referti istopatologici precedenti che mostrano uno dei seguenti: Evidenza di geni positivi alla mutazione attivante il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFRm) o del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)/tipo selvaggio (WT) nell'acido desossiribonucleico (DNA) ) derivato da tessuto tumorale di carcinoma polmonare non a piccole cellule umano fissato in formalina e incluso in paraffina; Un riarrangiamento cromosomico del recettore orfano della tirosina chinasi (ROS1) come determinato dall'espressione ectopica della proteina ROS1 mediante immunoistochimica (IHC) e/o rilevamento di riarrangiamenti di ROS1 come determinato dall'ibridazione in situ fluorescente (FISH); Nella Coorte 3, i soggetti con profili molecolari alternativi (ad es. Tirosina chinasi non recettori [NRTK], Recettore tirosina chinasi per membri della famiglia del fattore neurotrofico derivato dalla linea cellulare gliale (GDNF) [RET], ecc.) possono essere arruolati come sottoinsiemi di questa coorte se i dati emergenti suggeriscono che probabilmente risponderebbero alla terapia. Se in precedenza sono state eseguite analisi genetiche, viene richiesta una copia del profilo mutazionale completo.
• Biopsia tumorale: per la coorte 1 e la coorte 2, è richiesto un nuovo campione di tumore dopo la progressione con erlotinib, gefitinib, afatinib o un altro inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell'EGFR e prima di iniziare questo studio; inoltre, sono richiesti campioni di archivio ottenuti pre-EGFR-TKI (se disponibili). Per la coorte 3, i soggetti naive all'inibitore di crizotinib/ROS1 dovranno fornire una copia del referto genetico che mostri la mutazione positiva di ROS1 e il tessuto d'archivio, se disponibile; i soggetti con fusioni di ROS1 che sono progrediti con l'inibitore crizotinib/ROS1 dovranno fornire una copia del referto genetico che mostri la mutazione positiva di ROS1 e una nuova biopsia.
• I soggetti devono soddisfare uno dei seguenti: Coorte 1 (EGFRm): ha una progressione documentata (basata sui criteri RECIST 1.1) dopo >=4 mesi di beneficio clinico sulla precedente terapia con erlotinib/gefitinib/afatinib entro 30 giorni prima della prima dose di foretinib ; Coorte 2 (EGFR/WT): ha una progressione documentata (basata sui criteri RECIST 1.1) dopo >=2 mesi di beneficio clinico sulla precedente terapia con EGFR-TKI entro 30 giorni prima della prima dose di foretinib, o; Coorte 3: per il sottogruppo ROS1, progressione documentata (basata sui criteri RECIST 1.1) o era intollerante alla precedente terapia con inibitore di crizotinib/ROS1 o è naive all'inibitore di crizotinib/ROS1. Nota: i soggetti naive dell'inibitore di crizotinib/ROS1 saranno eleggibili per lo studio se l'inibitore di crizotinib/ROS1 non è disponibile per loro e la partecipazione a questo studio è la loro unica opzione per il trattamento mirato di ROS1. Per ulteriori sottoinsiemi guidati da biomarcatori, la documentazione scritta dei requisiti di ammissione sarà fornita all'IRB/i/IEC.
• Solo una precedente linea di terapia con EGFR-TKI immediatamente prima dell'arruolamento nello studio in corso per le coorti 1 o 2. La progressione si sarà verificata con il trattamento con un singolo agente EGFR-TKI nell'impostazione di 1a linea per i soggetti con EGFRm e nell'impostazione di 2a linea o di mantenimento per soggetti EGFRm o EGFR/WT.
• Malattia misurabile, cioè che presenta almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
• I soggetti non devono aver partecipato a un'altra sperimentazione clinica se non con un singolo agente EGFR-TKI o un inibitore di crizotinib/ROS1 negli ultimi 3 mesi e potrebbero non aver ricevuto alcuna terapia intermedia di alcun tipo (chemioterapia, immunoterapia, ecc.) tra il momento della progressione su TKI precedente e iscrizione a questo studio. Ulteriori requisiti riguardanti la terapia precedente possono essere aggiunti per i sottogruppi della Coorte 3 man mano che vengono aggiunti a questo studio. Nota: i soggetti possono continuare il trattamento con il precedente TKI su cui sono progrediti durante questo periodo di 30 giorni a discrezione dello sperimentatore, ma devono interrompere il precedente TKI per consentire 5 emivite senza farmaco prima della prima dose di foretinib in questo studio.
• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni da qualsiasi radioterapia palliativa e i soggetti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al trattamento prima dell'arruolamento.
• Sono trascorsi almeno 14 giorni dall'ultimo intervento chirurgico prima della prima dose e si è verificata la guarigione della ferita. Se il soggetto ha subito una toracotomia esplorativa, deve essersi ripreso dalla procedura prima dell'inizio.
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
• Qualsiasi tossicità correlata al trattamento potenzialmente reversibile in corso deve essere (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)
• Adeguata funzione d'organo di base come definita nel protocollo. Nota: i risultati di laboratorio ottenuti durante lo screening devono essere utilizzati per determinare i criteri di ammissibilità. In situazioni in cui i risultati di laboratorio sono al di fuori dell'intervallo consentito, lo sperimentatore può scegliere di ripetere il test sul soggetto e il successivo risultato dello screening entro l'intervallo può essere utilizzato per confermare l'idoneità.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio e accettare di utilizzare una contraccezione efficace, come definito nel protocollo, durante lo studio e per 21 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare una contraccezione efficace come descritto nel protocollo per almeno 14 giorni prima della somministrazione della prima dose dello studio fino a 21 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio per consentire l'eliminazione di eventuali spermatozoi alterati.
• I soggetti devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva prima dell'arruolamento nello studio a causa della potenziale inibizione degli enzimi del citocromo P450 che metabolizzano estrogeni e progestinici.
• Livello di cotinina entro i limiti di quantificazione del test. I soggetti nelle coorti in combinazione con erlotinib devono aver smesso di fumare prima dell'ingresso nello studio e non devono aver utilizzato prodotti contenenti nicotina, inclusi cerotti o gomme alla nicotina, negli ultimi 6 mesi.
• In grado di deglutire e trattenere il trattamento in studio somministrato per via orale.
• Soggetti francesi: in Francia, un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria di previdenza sociale.

Criteri di esclusione:

• Femmina in allattamento.
• Tumori maligni attivi diversi dalla malattia in studio negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle
• I soggetti con metastasi cerebrali o meningee non trattate non sono ammissibili (le scansioni di tomografia computerizzata [TC] non sono necessarie per escluderlo a meno che non vi sia un sospetto clinico di malattia del sistema nervoso centrale [SNC]). I soggetti trattati e con evidenza radiologica o clinica di metastasi cerebrali stabili (confermate da 2 scansioni a distanza di almeno 4 settimane), senza evidenza di cavitazione o emorragia nella lesione cerebrale sono ammissibili a condizione che siano asintomatici e non richiedano corticosteroidi.
• Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor.
• Uso corrente di un farmaco proibito o necessità di uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con foretinib o erlotinib.
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a foretinib o erlotinib o eccipienti che, a parere dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindicano la loro partecipazione.
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva (incluso sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale [GI]) o altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale (ad esempio, sindrome da malassorbimento), anamnesi di malattia del tratto biliare o presenza di vomito incontrollato.
• Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata (ad esempio, malattia respiratoria, epatica, renale o cardiaca instabile o non compensata).
• I soggetti con cavitazione apprezzabile nelle lesioni toraciche centrali o lesione a ridosso di un vaso sanguigno principale non sono ammissibili. I soggetti con sanguinamento evidente da qualsiasi sito (> 30 millilitri [mL] di sanguinamento/episodio) entro 3 mesi dall'ingresso nello studio non sono ammissibili. Non è consentita alcuna emottisi clinicamente rilevante (>5 ml di sangue fresco) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. Sono ammessi soggetti con solo macchie di sangue nell'espettorato. Eventuali domande su questi criteri devono essere indirizzate al GSK Medical Monitor prima della registrazione.
• Intervallo QT corretto (QTc) >=470 millisecondi (msec). Altre anomalie ECG clinicamente significative incluso blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado (tipo II) o 3° grado.
• Storia di embolia polmonare (EP) o trombosi venosa profonda (ad esempio, trombosi venosa del polpaccio) negli ultimi 6 mesi, ad eccezione dei soggetti con trombosi venosa profonda (TVP) recente che sono stati trattati con agenti anticoagulanti terapeutici per almeno 6 settimane. Se clinicamente appropriato e trattamento disponibile, lo sperimentatore dovrebbe prendere in considerazione il passaggio di questi soggetti all'eparina a basso peso molecolare (LMW).
• Storia di infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass negli ultimi 6 mesi.
• Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA). Soggetti che hanno manifestato condizioni cardiovascolari non trattate e/o non controllate e/o presentano disfunzione cardiaca sintomatica (angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico nell'anno precedente o aritmie ventricolari cardiache che richiedono farmaci, anamnesi di difetti di conduzione atrioventricolare di 2° o 3° grado). I soggetti con una storia cardiaca significativa (anche se controllata) o una precedente esposizione alla doxorubicina devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >=50%.
• Soggetti con pressione arteriosa a riposo (BP) costantemente superiore a quella sistolica >140 millimetri di mercurio (mmHg) e/o diastolica >90 mmHg (in presenza o in assenza di una dose stabile di farmaci antipertensivi) o ipertensione scarsamente controllata, anamnesi di ipertensione labile o scarsa compliance con i farmaci antipertensivi.
• Soggetti francesi: il soggetto francese ha partecipato a qualsiasi studio utilizzando uno o più trattamenti sperimentali durante i 30 giorni precedenti.
• Consumo di arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e pomelo da 7 giorni prima della prima dose del/i trattamento/i in studio.