Un estudio para evaluar foretinib en sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado y fechado, aprobado por el Comité de Ética Independiente (IEC) o la Junta de Revisión Institucional (IRB), obtenido antes de la realización de cualquier procedimiento o evaluación específicos del estudio. El sujeto debe ser capaz de comprender y cumplir con los requisitos e instrucciones del protocolo.
• Hombres y mujeres mayores de 18 años (en el momento de obtener el consentimiento).
• CPCNP en estadio IV documentado histológica o citológicamente, con informes histopatológicos previos que muestren uno de los siguientes: Evidencia de mutación positiva para activar el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRm) o genes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)/tipo salvaje (WT) en el ácido desoxirribonucleico (ADN) ) derivado de tejido tumoral de cáncer de pulmón de células no pequeñas humano fijado en formalina e incluido en parafina; Un receptor huérfano de tirosina quinasa (ROS1) reordenamientos cromosómicos determinados por expresión ectópica de la proteína ROS1 por inmunohistoquímica (IHC) y/o detección de reordenamientos ROS1 determinados por hibridación fluorescente in situ (FISH); En la Cohorte 3, los sujetos con perfiles moleculares alternativos (p. ej., tirosina quinasas no receptoras [NRTK], receptores de tirosina quinasa para miembros de la familia del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial [GDNF] [RET], etc.) pueden inscribirse como subconjuntos de esta cohorte si los datos emergentes sugieren que probablemente responderían a la terapia. Si se han realizado análisis genéticos con anterioridad, se solicita una copia del perfil de mutación completo.
• Biopsia del tumor: Para la Cohorte 1 y la Cohorte 2, se requiere una muestra de tumor fresco después de la progresión con erlotinib, gefitinib, afatinib u otros inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR y antes de comenzar este estudio; además, se requieren muestras de archivo obtenidas antes de EGFR-TKI (si están disponibles). Para la Cohorte 3, los sujetos que nunca hayan recibido crizotinib/inhibidor de ROS1 deberán proporcionar una copia del informe genético que muestre la mutación positiva de ROS1 y el tejido de archivo, si está disponible; los sujetos con fusiones de ROS1 que progresaron con crizotinib/inhibidor de ROS1 deberán proporcionar una copia del informe genético que muestre una mutación positiva de ROS1 y una biopsia nueva.
• Los sujetos deben cumplir con uno de los siguientes: Cohorte 1 (EGFRm): Tiene una progresión documentada (basada en los criterios RECIST 1.1) después de >=4 meses de beneficio clínico en la terapia previa con erlotinib/gefitinib/afatinib dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de foretinib ; Cohorte 2 (EGFR/WT): Tiene progresión documentada (basada en los criterios RECIST 1.1) después de >=2 meses de beneficio clínico en la terapia previa con EGFR-TKI dentro de los 30 días previos a la primera dosis de foretinib, o; Cohorte 3: Para el subconjunto de ROS1, progresión documentada (basada en los criterios RECIST 1.1) en o fue intolerante a la terapia previa con crizotinib/inhibidor de ROS1 o no ha recibido crizotinib/inhibidor de ROS1. Nota: Los sujetos sin experiencia previa con el inhibidor de Crizotinib/ROS1 serán elegibles para el estudio si el inhibidor de Crizotinib/ROS1 no está disponible para ellos y la participación en este ensayo es su única opción para el tratamiento específico de ROS1. Para subconjuntos adicionales impulsados ​​por biomarcadores, se proporcionará documentación escrita de los requisitos de ingreso a los IRB(s)/IEC(s).
• Solo una línea previa de terapia con EGFR-TKI inmediatamente antes de la inscripción en el estudio actual para las cohortes 1 o 2. Se habrá producido una progresión con el tratamiento con EGFR-TKI de un solo agente en el entorno de primera línea para sujetos EGFRm y en el entorno de segunda línea o de mantenimiento. para sujetos EGFRm o EGFR/WT.
• Enfermedad medible, es decir, que presenta al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
• Los sujetos no deben haber participado en otro ensayo clínico excepto con EGFR-TKI como agente único o crizotinib/inhibidor de ROS1 en los últimos 3 meses y no pueden haber recibido ninguna terapia intermedia de ningún tipo (quimioterapia, inmunoterapia, etc.) entre el momento de la progresión en TKI previo e inscripción en este ensayo. Se pueden agregar requisitos adicionales con respecto a la terapia previa para los subconjuntos de la Cohorte 3 a medida que se agregan a este estudio. Nota: Los sujetos pueden continuar el tratamiento con el TKI anterior en el que progresaron durante este período de 30 días a discreción del investigador, pero deben suspender el TKI anterior para permitir 5 vidas medias sin el fármaco antes de la primera dosis de foretinib en este estudio.
• Debe haber transcurrido un mínimo de 14 días desde cualquier radioterapia paliativa y los sujetos deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento antes de la inscripción.
• Ha transcurrido un mínimo de 14 días desde la última cirugía antes de la primera dosis y se ha producido la cicatrización de la herida. Si el sujeto ha tenido una toracotomía exploradora, debe haberse recuperado del procedimiento antes de comenzar.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento potencialmente reversible en curso debe ser (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)
• Función adecuada de los órganos de referencia como se define en el protocolo. Nota: Los resultados de laboratorio obtenidos durante la selección deben usarse para determinar los criterios de elegibilidad. En situaciones en las que los resultados de laboratorio estén fuera del rango permitido, el investigador puede optar por volver a evaluar al sujeto y el resultado posterior de la evaluación dentro del rango puede usarse para confirmar la elegibilidad.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos, como se define en el protocolo, durante el estudio y durante los 21 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo eficaz como se describe en el protocolo durante al menos 14 días antes de la administración de la primera dosis del estudio hasta 21 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. para permitir la eliminación de cualquier esperma alterado.
• Los sujetos deben suspender la terapia de reemplazo hormonal antes de la inscripción en el estudio debido al potencial de inhibición de las enzimas del citocromo P450 que metabolizan los estrógenos y las progestinas.
• Nivel de cotinina dentro de los límites de cuantificación del ensayo. Los sujetos en las cohortes de combinación de erlotinib deben haber dejado de fumar antes de ingresar al estudio y no deben haber usado ningún producto que contenga nicotina, incluidos parches o chicles de nicotina, en los últimos 6 meses.
• Capaz de tragar y retener el tratamiento del estudio administrado por vía oral.
• Sujetos franceses: en Francia, un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si está afiliado o es beneficiario de una categoría de seguridad social.

Criterio de exclusión:

• Hembra lactante.
• Neoplasias malignas activas distintas de la enfermedad en estudio en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel
• Los sujetos con metástasis cerebrales o meníngeas no tratadas no son elegibles (no se requieren tomografías computarizadas [TC] para descartar esto a menos que exista una sospecha clínica de enfermedad del sistema nervioso central [SNC]). Los sujetos tratados y con evidencia radiológica o clínica de metástasis cerebrales estables (confirmadas por 2 exploraciones con al menos 4 semanas de diferencia), sin evidencia de cavitación o hemorragia en la lesión cerebral son elegibles siempre que sean asintomáticos y no requieran corticosteroides.
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, en opinión del investigador o de GSK Medical Monitor.
• Uso actual de un medicamento prohibido o requerimiento de cualquiera de estos medicamentos durante el tratamiento con foretinib o erlotinib.
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con foretinib o erlotinib o excipientes que a juicio del investigador o GSK Medical Monitor contraindiquen su participación.
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa (incluyendo sangrado o ulceración gastrointestinal [GI]) u otra condición que podría afectar la absorción GI (p. ej., síndrome de malabsorción), antecedentes de enfermedad del tracto biliar o presencia de emesis no controlada.
• Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada).
• Los sujetos con cavitación apreciable en lesiones torácicas centrales o lesión colindante con un vaso sanguíneo principal no son elegibles. Los sujetos con sangrado manifiesto de cualquier sitio (>30 mililitros [mL] sangrado/episodio) dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio no son elegibles. No se permite hemoptisis clínicamente relevante (>5 ml de sangre fresca) dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. Se permiten sujetos con solo manchas de sangre en el esputo. Cualquier pregunta sobre estos criterios debe dirigirse al Monitor Médico de GSK antes del registro.
• Intervalo QT corregido (QTc) >=470 milisegundos (msegs). Otras anomalías ECG clínicamente significativas, incluido el bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (tipo II) o tercer grado.
• Antecedentes de embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (p. ej., trombosis venosa de la pantorrilla) en los últimos 6 meses, excepto sujetos con trombosis venosa profunda (TVP) reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas. Si es médicamente apropiado y hay un tratamiento disponible, el investigador debe considerar cambiar a estos sujetos a heparina de bajo peso molecular (BPM).
• Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación en los últimos 6 meses.
• Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA). Sujetos que han experimentado condiciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas y/o tienen disfunción cardíaca sintomática (angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en el año anterior o arritmias ventriculares cardíacas que requieren medicación, antecedentes de defectos de conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado). Los sujetos con antecedentes cardíacos significativos (incluso si están controlados) o exposición previa a la doxorrubicina deben tener una Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >=50 %.
• Sujetos con presión arterial (PA) en reposo constantemente superior a la sistólica >140 milímetros de mercurio (mmHg) y/o diastólica >90 mmHg (en presencia o ausencia de una dosis estable de medicación antihipertensiva) o hipertensión mal controlada, antecedentes de hipertensión lábil o cumplimiento deficiente de la medicación antihipertensiva.
• Sujetos franceses: el sujeto francés ha participado en cualquier estudio utilizando uno o más tratamientos de estudio de investigación durante los 30 días anteriores.
• Consumo de naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja y pomelos desde los 7 días anteriores a la primera dosis de los tratamientos del estudio.