Studie k hodnocení foretinibu u subjektů s nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný a datovaný informovaný souhlas, schválený nezávislou etickou komisí (IEC) nebo Institutional Review Board (IRB), získaný před provedením jakýchkoli postupů nebo hodnocení specifických pro studii. Subjekt musí být schopen porozumět požadavkům a pokynům protokolu a dodržovat je.
• Muži a ženy >=18 let (v době získání souhlasu).
• Histologicky nebo cytologicky dokumentované stadium IV NSCLC s předchozími histopatologickými zprávami ukazujícími jednu z následujících skutečností: Důkaz pozitivních mutací pro aktivaci receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFRm) nebo genů receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR)/divokého typu (WT) v kyselině deoxyribonukleové (DNA) ) odvozené z ve formalínu fixované v parafínu zalité lidské nádorové tkáně nemalobuněčného karcinomu plic; Chromozomální přeuspořádání tyrosinkinázového (ROS1) receptoru, jak je stanoveno ektopickou expresí proteinu ROS1 imunohistochemií (IHC) a/nebo detekcí přeuspořádání ROS1, jak je stanoveno hybridizací fluorescence in situ (FISH); V kohortě 3 mohou být jedinci s alternativními molekulárními profily (např. nereceptorové tyrosinkinázy [NRTK], tyrosinkinázový receptor pro členy rodiny neurotrofických faktorů odvozených z gliové buněčné linie (GDNF) [RET] atd.) zařazeni jako podskupiny této kohorty, pokud nové údaje naznačují, že by pravděpodobně reagovali na terapii. Pokud byly dříve provedeny genetické analýzy, je požadována kopie úplného profilu mutace.
• Biopsie nádoru: Pro kohortu 1 a kohortu 2 je vyžadován čerstvý vzorek nádoru po progresi na erlotinibu, gefitinibu, afatinibu nebo jiných inhibitorech EGFR-tyrosinkinázy (TKI) a před zahájením této studie; kromě toho jsou vyžadovány archivní vzorky získané před EGFR-TKI (pokud jsou k dispozici). Pro kohortu 3 budou subjekty, které dosud neužívají crizotinib/inhibitor ROS1, povinny poskytnout kopii genetické zprávy ukazující pozitivní mutaci ROS1 a archivní tkáň, pokud je k dispozici; jedinci s fúzemi ROS1, kteří progredovali na crizotinibu/inhibitoru ROS1, budou muset poskytnout kopii genetické zprávy ukazující pozitivní mutaci ROS1 a čerstvou biopsii.
• Subjekty musí splňovat jednu z následujících podmínek: Skupina 1 (EGFRm): Má zdokumentovanou progresi (na základě kritérií RECIST 1.1) po >=4 měsících klinického přínosu předchozí léčby erlotinibem/gefitinibem/afatinibem během 30 dnů před první dávkou foretinibu ; Kohorta 2 (EGFR/WT): Má zdokumentovanou progresi (na základě kritérií RECIST 1.1) po >=2 měsících klinického přínosu předchozí léčby EGFR-TKI během 30 dnů před první dávkou foretinibu, nebo; Kohorta 3: U podskupiny ROS1 dokumentovaná progrese (na základě kritérií RECIST 1.1) při předchozí léčbě crizotinibem/inhibitorem ROS1 nebo ji netolerovala, nebo nebyla naivní vůči crizotinibu/inhibitoru ROS1. Poznámka: Subjekty dosud neléčené inhibitorem crizotinib/ROS1 budou způsobilé ke studii, pokud pro ně nebudou dostupné inhibitory crizotinib/ROS1 a účast v této studii je jejich jedinou možností pro cílenou léčbu ROS1. U dalších podskupin řízených biomarkery bude IRB/IEC poskytnuta písemná dokumentace vstupních požadavků.
• Pouze jedna předchozí linie terapie EGFR-TKI bezprostředně předcházející zařazení do aktuální studie pro kohorty 1 nebo 2. K progresi dojde při léčbě EGFR-TKI v monoterapii v nastavení 1. linie pro subjekty s EGFRm a ve 2. linii nebo v udržovací léčbě pro EGFRm nebo EGFR/WT subjekty.
• Měřitelné onemocnění, tj. projevující se alespoň jednou měřitelnou lézí na RECIST v1.1.
• Subjekty se během posledních 3 měsíců nesměly zúčastnit jiné klinické studie s výjimkou jediné látky EGFR-TKI nebo inhibitoru crizotinib/ROS1 a mezi dobou progrese nemusely podstoupit žádnou intervenující terapii jakéhokoli druhu (chemoterapii, imunoterapii atd.). na předchozí TKI a zápis do této zkušební verze. Další požadavky týkající se předchozí terapie mohou být přidány pro podskupiny kohorty 3, jakmile budou přidány do této studie. Poznámka: Subjekty mohou podle uvážení zkoušejícího pokračovat v léčbě předchozí TKI, na které během tohoto 30denního období progredovaly, ale musí přerušit předchozí TKI, aby bylo možné 5 poločasů bez léku před první dávkou foretinibu v této studii.
• Od jakékoli paliativní radioterapie musí uplynout minimálně 14 dní a subjekty se musí před zařazením zotavit z jakékoli toxicity související s léčbou.
• Od posledního chirurgického zákroku před první dávkou uplynulo minimálně 14 dní a došlo k zahojení ran. Pokud subjekt podstoupil explorativní torakotomii, musí se před zahájením zotavit z procedury.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Jakákoli pokračující potenciálně reverzibilní toxicita související s léčbou musí být (National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03))
• Adekvátní základní funkce orgánů, jak je definováno v protokolu. Poznámka: Laboratorní výsledky získané během screeningu by měly být použity ke stanovení kritérií způsobilosti. V situacích, kdy jsou laboratorní výsledky mimo povolené rozmezí, se může zkoušející rozhodnout subjekt znovu otestovat a k potvrzení způsobilosti může být použit následný výsledek screeningu v rámci rozmezí.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od první dávky studované léčby a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jak je definováno v protokolu, během studie a po dobu 21 dnů po poslední dávce studované léčby.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jak je popsáno v protokolu, po dobu nejméně 14 dnů před podáním první dávky studie až do 21 dnů po poslední dávce studijní léčby aby se umožnilo odstranění jakýchkoli změněných spermií.
• Subjekty musí před zařazením do studie přerušit hormonální substituční terapii kvůli možnosti inhibice enzymů cytochromu P450, které metabolizují estrogeny a progestiny.
• Hladina kotininu v mezích kvantifikace testu. Subjekty v kohortách s kombinací erlotinibu musely přestat kouřit před vstupem do studie a během posledních 6 měsíců nesměly užívat žádné produkty obsahující nikotin, včetně nikotinových náplastí nebo žvýkaček.
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávanou studijní léčbu.
• Francouzské subjekty: Ve Francii bude subjekt způsobilý k zařazení do této studie pouze v případě, že je členem nebo je poživatelem kategorie sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

• Kojící samice.
• Aktivní malignity jiné než studované onemocnění během posledních 3 let, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže
• Subjekty s neléčenými mozkovými nebo meningeálními metastázami nejsou způsobilé (k vyloučení tohoto stavu není vyžadována počítačová tomografie [CT], pokud neexistuje klinické podezření na onemocnění centrálního nervového systému [CNS]). Subjekty s léčenými a radiologickými nebo klinickými známkami stabilních mozkových metastáz (potvrzených 2 skeny s odstupem alespoň 4 týdnů), bez známek kavitace nebo krvácení v mozkové lézi, jsou způsobilé za předpokladu, že jsou asymptomatičtí a nevyžadují kortikosteroidy.
• Jakákoli vážná a/nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušit bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie, podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor.
• Současné užívání zakázaných léků nebo požadavek na některý z těchto léků během léčby foretinibem nebo erlotinibem.
• Mít známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné s foretinibem nebo erlotinibem nebo pomocnými látkami, které podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikují jejich účast.
• Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění (včetně Gastrointestinálního [GI] krvácení nebo ulcerace) nebo jiného stavu, který by mohl ovlivnit GI absorpci (např. malabsorpční syndrom), anamnéza onemocnění žlučových cest nebo přítomnost nekontrolovaného zvracení.
• Důkaz těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, jaterní, ledvinové nebo srdeční onemocnění).
• Subjekty se znatelnou kavitací v centrálních hrudních lézích nebo lézí přiléhajících k hlavní krevní cévě nejsou způsobilé. Subjekty se zjevným krvácením z jakéhokoli místa (>30 mililitrů [ml] krvácení/epizoda) během 3 měsíců od vstupu do studie nejsou způsobilé. Žádná klinicky relevantní hemoptýza (>5 ml čerstvé krve) během 4 týdnů před vstupem do studie není povolena. Subjekty s pouze skvrnami krve ve sputu jsou povoleny. Jakékoli dotazy týkající se těchto kritérií by měly být před registrací směrovány na GSK Medical Monitor.
• Opravený interval QT (QTc) >=470 milisekund (ms). Jiné klinicky významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně (typ II) nebo 3. stupně.
• Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (např. trombóza lýtkových žil) v anamnéze během posledních 6 měsíců s výjimkou subjektů s nedávnou hlubokou žilní trombózou (DVT), kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů. Pokud je to z lékařského hlediska vhodné a léčba je dostupná, zkoušející by měl zvážit převedení těchto subjektů na nízkomolekulární heparin (LMW).
• Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu během posledních 6 měsíců.
• Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA). Jedinci, kteří prodělali neléčené a/nebo nekontrolované kardiovaskulární stavy a/nebo mají symptomatickou srdeční dysfunkci (nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu během předchozího roku nebo srdeční ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, anamnéza poruch atrioventrikulárního vedení 2. nebo 3. stupně). Subjekty s významnou srdeční anamnézou (i když kontrolovanou) nebo předchozí expozicí doxorubicinu musí mít ejekční frakci levé komory (LVEF) >=50 %.
• Jedinci s klidovým krevním tlakem (TK) trvale vyšším než systolickým >140 milimetrů rtuti (mmHg) a/nebo diastolickým >90 mmHg (v přítomnosti nebo nepřítomnosti stabilní dávky antihypertenzní medikace) nebo špatně kontrolovanou hypertenzí, labilní hypertenzí v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzní medikací.
• Francouzské subjekty: Francouzský subjekt se během předchozích 30 dnů účastnil jakékoli studie s použitím zkoumané studijní léčby.
• Konzumace sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy a pomel od 7 dnů před první dávkou studijní léčby.