Een studie om Foretinib te evalueren bij proefpersonen met niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming, goedgekeurd door de Independent Ethics Committee (IEC) of Institutional Review Board (IRB), verkregen voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures of beoordelingen. De proefpersoon moet protocolvereisten en instructies kunnen begrijpen en naleven.
• Mannen en vrouwen >=18 jaar oud (op het moment dat toestemming is verkregen).
• Histologisch of cytologisch gedocumenteerd stadium IV NSCLC, met eerdere histopathologische rapporten die een van de volgende laten zien: Bewijs van epidermale groeifactorreceptoractiverende mutatiepositieve (EGFRm) of epidermale groeifactorreceptor (EGFR)/wildtype-genen (WT) in deoxyribonucleïnezuur (DNA ) afgeleid van in formaline gefixeerd in paraffine ingebed humaan niet-kleincellig longkankertumorweefsel; Een weesreceptortyrosinekinase (ROS1) chromosomale herschikkingen zoals bepaald door ectopische expressie van het ROS1-eiwit door immunohistochemie (IHC) en/of detectie van ROS1-herschikkingen zoals bepaald door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH); In Cohort 3 kunnen proefpersonen met alternatieve moleculaire profielen (bijv. niet-receptortyrosinekinasen [NRTK], tyrosinekinasereceptor voor leden van de gliale cellijn-afgeleide neurotrofe factor (GDNF)-familie [RET], enz.) worden ingeschreven als subsets van dit cohort als nieuwe gegevens suggereren dat ze waarschijnlijk op therapie zouden reageren. Indien eerder genetische analyses zijn uitgevoerd, wordt een kopie van het volledige mutatieprofiel gevraagd.
• Tumorbiopsie: voor cohort 1 en cohort 2 is een vers tumormonster vereist na progressie op erlotinib, gefitinib, afatinib of een andere EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI) en voordat met dit onderzoek wordt begonnen; bovendien zijn archiefmonsters verkregen vóór EGFR-TKI vereist (indien beschikbaar). Voor cohort 3 moeten proefpersonen die crizotinib/ROS1-remmer-naïef zijn, een kopie overleggen van het genetische rapport met de ROS1-positieve mutatie en archiefweefsel indien beschikbaar; proefpersonen met ROS1-fusies die progressie vertoonden op crizotinib/ROS1-remmer, moeten een kopie overleggen van het genetische rapport met ROS1-positieve mutatie en een nieuwe biopsie.
• Proefpersonen moeten aan een van de volgende criteria voldoen: Cohort 1 (EGFRm): Heeft gedocumenteerde progressie (gebaseerd op RECIST 1.1-criteria) na >=4 maanden klinisch voordeel op eerdere erlotinib/gefitinib/afatinib-therapie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis foretinib ; Cohort 2 (EGFR/WT): Heeft gedocumenteerde progressie (gebaseerd op RECIST 1.1-criteria) na >=2 maanden klinisch voordeel van eerdere EGFR-TKI-therapie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis foretinib, of; Cohort 3: Voor de ROS1-subgroep, gedocumenteerde progressie (gebaseerd op RECIST 1.1-criteria) bij of intolerantie voor eerdere behandeling met crizotinib/ROS1-remmer of naïef voor crizotinib/ROS1-remmer. Opmerking: Crizotinib/ROS1-remmer-naïeve proefpersonen komen in aanmerking voor het onderzoek als crizotinib/ROS1-remmer niet voor hen beschikbaar is en deelname aan dit onderzoek hun enige optie is voor gerichte ROS1-behandeling. Voor aanvullende biomarkergestuurde subsets zal schriftelijke documentatie van toelatingseisen worden verstrekt aan IRB(s)/IEC(s).
• Slechts één eerdere lijn van EGFR-TKI-therapie onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving in de huidige studie voor Cohort 1 of 2. Er zal progressie zijn opgetreden bij EGFR-TKI-behandeling met één middel in de 1e lijnssetting voor EGFRm-proefpersonen, en in de 2e lijns- of onderhoudssetting voor EGFRm- of EGFR/WT-onderwerpen.
• Meetbare ziekte, d.w.z. die zich presenteert met ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1.
• Proefpersonen mogen in de afgelopen 3 maanden niet hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek, behalve met EGFR-TKI als monotherapie of crizotinib/ROS1-remmer, en mogen geen tussenliggende therapie van welke aard dan ook hebben gekregen (chemotherapie, immunotherapie, enz.) tussen het moment van progressie op eerdere TKI en inschrijving voor deze studie. Aanvullende vereisten met betrekking tot eerdere therapie kunnen worden toegevoegd voor cohort 3-subsets wanneer deze aan dit onderzoek worden toegevoegd. Opmerking: Proefpersonen mogen de behandeling voortzetten met de eerdere TKI waarop ze progressie hebben gemaakt tijdens deze periode van 30 dagen naar goeddunken van de onderzoeker, maar moeten de eerdere TKI stopzetten om 5 halfwaardetijden zonder geneesmiddel mogelijk te maken voorafgaand aan de eerste dosis foretinib in dit onderzoek.
• Er moeten minimaal 14 dagen zijn verstreken sinds elke palliatieve radiotherapie en proefpersonen moeten hersteld zijn van eventuele aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten voorafgaand aan inschrijving.
• Er zijn minimaal 14 dagen verstreken sinds de laatste operatie voorafgaand aan de eerste dosis en wondgenezing heeft plaatsgevonden. Als de proefpersoon een verkennende thoracotomie heeft ondergaan, moet hij vóór de start hersteld zijn van de procedure.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1.
• Alle aanhoudende potentieel reversibele behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten worden
• Adequate basislijn orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol. Opmerking: laboratoriumresultaten die tijdens de screening zijn verkregen, moeten worden gebruikt om de geschiktheidscriteria te bepalen. In situaties waarin laboratoriumresultaten buiten het toegestane bereik vallen, kan de onderzoeker ervoor kiezen om de proefpersoon opnieuw te testen en kan het daaropvolgende screeningresultaat binnen het bereik worden gebruikt om te bevestigen dat hij in aanmerking komt.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken, zoals gedefinieerd in het protocol, tijdens de studie en gedurende 21 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in het protocol gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van de studie tot 21 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling om de verwijdering van eventueel veranderd sperma mogelijk te maken.
• Proefpersonen moeten de hormoonvervangingstherapie stopzetten voordat ze zich inschrijven voor de studie vanwege de mogelijkheid van remming van cytochroom P450-enzymen die oestrogenen en progestagenen metaboliseren.
• Cotinine-niveau binnen de kwantificeringsgrenzen van de assay. Proefpersonen in erlotinib-combinatiecohorten moeten gestopt zijn met roken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en mogen in de afgelopen 6 maanden geen nicotinebevattende producten hebben gebruikt, waaronder nicotinepleisters of kauwgom.
• In staat om oraal toegediende onderzoeksbehandeling door te slikken en vast te houden.
• Franse proefpersonen: In Frankrijk komt een proefpersoon alleen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek als hij of zij is aangesloten bij of begunstigde is van een socialezekerheidscategorie.

Uitsluitingscriteria:

• Zogende vrouw.
• Actieve maligniteiten anders dan de onderzochte ziekte in de afgelopen 3 jaar, behalve adequaat behandeld carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid
• Proefpersonen met onbehandelde hersen- of meningeale metastasen komen niet in aanmerking (computertomografie [CT]-scans zijn niet vereist om dit uit te sluiten, tenzij er een klinische verdenking is van een ziekte van het centrale zenuwstelsel [CZS]). Proefpersonen met behandeld en radiologisch of klinisch bewijs van stabiele hersenmetastasen (bevestigd door 2 scans met een tussenpoos van minimaal 4 weken), zonder bewijs van cavitatie of bloeding in de hersenlaesie komen in aanmerking op voorwaarde dat ze asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden nodig hebben.
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische stoornis of andere aandoening die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of het naleven van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor.
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn of behoefte aan een van deze medicijnen tijdens de behandeling met foretinib of erlotinib.
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben op geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan foretinib of erlotinib of hulpstoffen die naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor hun deelname contra-indiceren.
• Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale aandoeningen (waaronder gastro-intestinale [GI] bloedingen of ulceraties) of andere aandoeningen die de gastro-intestinale absorptie kunnen beïnvloeden (bijv. malabsorptiesyndroom), voorgeschiedenis van galwegaandoeningen of aanwezigheid van ongecontroleerd braken.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier- of hartziekte).
• Proefpersonen met aanzienlijke cavitatie in centrale thoracale laesies of laesies die grenzen aan een groot bloedvat komen niet in aanmerking. Proefpersonen met openlijke bloedingen van welke plaats dan ook (> 30 milliliter [ml] bloeding/episode) binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek komen niet in aanmerking. Geen klinisch relevante bloedspuwing (> 5 ml vers bloed) binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie is toegestaan. Proefpersonen met alleen bloedvlekjes in het sputum zijn toegestaan. Alle vragen over deze criteria moeten voorafgaand aan de registratie worden gericht aan de GSK Medical Monitor.
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) >=470 milliseconden (msecs). Andere klinisch significante ECG-afwijkingen, waaronder 2e graads (type II) of 3e graads atrioventriculair (AV) blok.
• Voorgeschiedenis van longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (bijv. kuitveneuze trombose) in de afgelopen 6 maanden, behalve personen met recente diepe veneuze trombose (DVT) die gedurende ten minste 6 weken zijn behandeld met therapeutische antistollingsmiddelen. Indien medisch passend en behandeling beschikbaar, dient de onderzoeker te overwegen om deze proefpersonen over te schakelen op heparine met laag moleculair gewicht (LMW).
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypasstransplantatie in de afgelopen 6 maanden.
• Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA). Proefpersonen die onbehandelde en/of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen hebben gehad en/of symptomatische hartdisfunctie hebben (instabiele angina pectoris, congestief hartfalen, myocardinfarct in het afgelopen jaar of cardiale ventriculaire aritmieën die medicatie vereisen, voorgeschiedenis van 2e of 3e graads atrioventriculaire geleidingsdefecten). Proefpersonen met een significante hartgeschiedenis (zelfs indien onder controle) of eerdere blootstelling aan doxorubicine moeten een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >=50% hebben.
• Proefpersonen met een bloeddruk in rust (BP) die consistent hoger is dan systolisch >140 millimeter kwik (mmHg) en/of diastolisch >90 mmHg (in de aan- of afwezigheid van een stabiele dosis antihypertensiva) of slecht gecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of slechte naleving van antihypertensiva.
• Franse proefpersonen: De Franse proefpersoon heeft in de afgelopen 30 dagen deelgenomen aan een studie met behulp van een of meer onderzoeksbehandelingen.
• Consumptie van Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of grapefruitsap en pomelo's vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling(en).